細胞内レドックス制御を司るがん幹細胞治療の標的トランスポーター画像診断薬の開発

开发用于控制细胞内氧化还原控制的癌症干细胞治疗的靶转运蛋白成像诊断药物

基本信息

批准号：
22H03016
负责人：
川井恵一
金额：
$ 9.98万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

がんは本邦の死因の第一位を占め、ポストFDGがん診断薬の探索が急務となっている。がん細胞は、活性酸素種を多く産生するが、抗酸化システムにより細胞内の活性酸素濃度を制御することでがん細胞自身の生存を可能にしている。本研究は、独自の系統的なアミノ酸トランスポーター機能診断薬開発戦略を利用し、がん細胞の生存・増殖に必須であるレドックス制御に関与することからがん幹細胞治療薬の標的分子であるがん関連アミノ酸トランスポーター xCTに高親和性を示す新規分子標的がん診断薬の開発を目的とする。また、がん細胞内レドックスバランスイメージングにより得られるがん集積性とがん幹細胞治療効果との相関性を評価する。これまでの検討において、既に独自に開発したsystem L,A,ASCなどのがん関連アミノ酸輸送系の寄与率評価法に加えて、がん細胞のレドックスバランスの維持に深く関与するがん幹細胞治療薬の新たな治療標的分子として注目されているがん関連アミノ酸トランスポーターxCTの基質であるシスチンおよびxCT阻害剤スルファサラジン(SSZ)の阻害効果に基づくxCTの属する輸送系system X-c の独自の寄与率評価法について、新規に考案した。また、本年度はまず、SPECT診断への応用を念頭に放射性ヨウ素標識化合物の開発に着手した。標的xCTへの親和性保持に有利な標識部位や標識反応条件、化学的安定性も考慮した上でxCTに高親和性を示す標識体を分子設計した。標識原料を合成し、目的とする放射性ヨウ素標識体を高標識率で得る標識反応条件を見出した。この標識体について、xCT遺伝子発現率の異なる数種のヒトがん培養細胞への集積性や集積機序の検討を開始した。

癌症是日本死亡的第一大原因，迫切需要寻找FDG后癌症诊断药物。癌细胞产生大量活性氧，但通过通过抗氧化剂系统控制细胞内活性氧的浓度，癌细胞本身就可以生存。这项研究利用了独特的系统氨基酸转运蛋白功能诊断剂开发策略，旨在开发一种新型的分子靶向癌症诊断剂，该剂对癌症相关氨基酸转运蛋白XCT表现出高亲和力，这是一种用于癌症干细胞治疗药物的靶分子，因为它参与了Redox Conlox对照，这是对癌细胞控制和癌细胞生存的必不可少的。此外，我们将评估通过细胞内氧化还原平衡成像获得的癌症积累与癌症干细胞疗法的相关性。 In the previous studies, in addition to the method for evaluating contribution rates for cancer-related amino acid transport systems such as systems L, A, and ASC that we have already developed, we have devised a new method for evaluating contribution rates for system X-c, which belongs to xCT, based on the inhibitory effect of cystine, the substrate for the cancer-related amino acid transporter xCT, which is deeply involved in maintaining redox balance in cancer cells, and the xCT inhibitor sulfasalazine (SSZ), which is a substrate for cancer-related amino acid transporter xCT, which is attracting attention as new therapeutic target molecules for cancer stem cell therapeutics that are deeply involved in maintaining redox balance in cancer cells, and a unique method for evaluating contribution rates for system X-c, which xCT belongs to the transport system X-c, which belongs to xCT.此外，今年，我们首先开始开发放射性碘标记的化合物，目的是在SPECT诊断中应用。考虑到标签位点，标记反应条件和化学稳定性，这对于维持对目标XCT的亲和力是有利的，我们设计了一种标签产品，该标签产品对XCT具有很高的亲和力。合成了标记的原材料，发现标记反应条件以高标记速率获得目标放射性碘标记产物。我们已经开始研究该标签积累到具有不同XCT基因表达速率的几个人类癌培养细胞中的积累和机制。