腫瘍内アミノ酸・アミン代謝を利用した癌の内部照射治療薬剤の検索

利用瘤内氨基酸/胺代谢寻找癌症体内放射治疗药物

• 批准号: 14657212
• 负责人: 川井 恵一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657212/
• 关键词: 腫瘍内アミン代謝; 放射性ヨウ素標識薬剤; 悪性黒色腫; メラニン生合成; 含硫アミン誘導体; 神経芽細胞腫; カテコールアミン産生; 偽伝達物質誘導体; チロシナーゼ基質類似体; 神経芽細胞質

本課題研究では、腫瘍細胞で特異的に亢進している代謝機能に親和性を保持し、腫瘍組織への高い集積・滞留と正常組織からの速やかな排泄を示すとともに尿排泄性、代謝安定性を具備する放射性ヨウ素標識化合物の開発を目的として、ヨウ素標識に適した芳香族アミノ酸、アミン類を選択して、各腫瘍系で特異的に亢進している代謝酵素などに親和性を示す放射性医薬品を分子設計し、本医薬品の設計戦略の有用性を評価した。悪性黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体は、メラニン生合成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことが報告されている。このメラニン形成に着目し、チロシナーゼ基質類似体であるヨウ素標識人工アミノ酸を合成・評価した結果、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認され、投与後早期より画像化に必要な対周辺組織比が得られた。そこで、メラニン生合成経路への親和性の向上を期待し、新たに含硫アミン誘導体を合成により得た。放射性ヨウ素標識体(I-PCA)は、高い標識率及び放射化学的純度で得られた。B16黒色腫担癌マウス体内分布において、I-PCAは血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、組織滞留性も認められ、画像化に必要な対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。同様に、カテコールアミン産生が異常に亢進している神経芽細胞腫に対し、神経伝達物質に構造の類似した5種類の偽伝達物質誘導体を選択して、その放射性ヨウ素標識に対して培養細胞を用いたスクリーニングを行った。その結果、ノルアドレナリンと同じ1級アミンであり、芳香性水酸基を3位に有する誘導体が、ノルアドレナリンより2.4倍も高い集積性を示したことから、最も可能性の高い腫瘍診断薬であると考えられた。従って、腫瘍細胞に特徴的な代謝亢進に基づく放射性医薬品の設計戦略の妥当性が示された。

This project is to study the specific hyperactivity of tumor cells, the maintenance of affinity for metabolic function, the high accumulation and retention of tumor tissues, the rapid excretion and excretion of normal tissues, the development of urinary excretion and metabolic stability, the development of radioactive element-labeled compounds, the selection of aromatic element-labeled compounds, and the identification of element-labeled compounds. Metabolic enzymes, affinity, molecular design of radioactive drugs, evaluation of the usefulness of the drug design strategy The matrix affinity of the sulfur-containing elicitor, which is necessary for the biosynthesis of the protein, is high. The results of the evaluation of the synthesis of artificial acids, the high concentration and retention of black tissue were confirmed, and the necessary ratio of peripheral tissue was obtained. In addition, the synthesis of sulfur-containing inducer is expected to improve the affinity of the synthetic pathway. Radioactive PCAs (I-PCA) have been identified with high yields and radiochemical purity. B16 Black cancer in vivo distribution, I-PCA in the blood, very early, early in vitro excretion A collection of black and white tumor tissues, soft tissue comparison, tissue retention, identification, imaging, and necessary peripheral tissue comparison are used in the diagnosis of tumors. In the same way, the production of radioactive substances in cultured cells is abnormal. In the same way, the production of radioactive substances in cultured cells is abnormal. The results show that the most probable tumor diagnosis is the induction of the aromatic acid group at the 3-position. Metabolic hyperactivity characteristic of tumor cells and the adequacy of design strategies for radioactive pharmaceutical products are demonstrated.

项目成果

Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Local delivery of ^<131>I-MIBG to treat peritoneal neuroblastoma."Eur.J.Nucl.Med.. 30. 1246-1250 (2003)

Kinuya S.、Yokoyama K.等人：“局部递送^ 131 I-MIBG来治疗腹膜神经母细胞瘤。”Eur.J.Nucl.Med.. 30. 1246-1250 (2003)

Time course of discordant BMIPP and thallium uptake after ischemia and reperfusion in a rat model.

大鼠模型缺血和再灌注后 BMIPP 和铊摄取不一致的时间过程。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Nuclear Medicine 46
• 作者: Higuchi;T.;Taki;J.;Nakajima;K.;Kinuya;S.;Namura;M.;Tonami;N
• 通讯作者: N

Shikano N., Kawai K., et al.: "Isoform selectivity of 3-^<125>I-iodo-α-methyl-L-tyrosine membrane transport in human L-type amino acid transporters"J. Nucl. Med.. 44. 244-246 (2003)

Shikano N.，Kawai K.等人：“人L型氨基酸转运蛋白中3-^ 125 I-碘-α-甲基-L-酪氨酸膜转运的异构体选择性”J。 . 44. 244-246 (2003)

Transcellular transport of radioiodinated 3-iodo-α-methyl-L-tyrosine across monolayers of kidney epithelial cell line LLC-PK1

放射性碘化 3-碘-α-甲基-L-酪氨酸跨肾上皮细胞系 LLC-PK1 单层的跨细胞转运

• DOI: 10.1007/bf02985004
• 发表时间: 2004
• 期刊: Annals of Nuclear Medicine
• 影响因子: 2.6
• 作者: N. Shikano;K. Kawai;Syuichi Nakajima;A. Kubodera;N. Kubota;Nobuyoshi Ishikawa;H. Saji
• 通讯作者: H. Saji

Nishii R., Kawai K, et al.: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cystein"Nucl.Med.Commun.. 24. 575-582 (2003)

Nishii R.、Kawai K 等人：“一种基于黑色素形成检测恶性黑色素瘤的新型放射性药物：3-碘-4-羟基苯基-L-半胱氨酸”Nucl.Med.Commun.. 24. 575-582 (