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脳腫瘍に対する遺伝子変異ヘルペスウイルスを用いたin situワクチン療法の開発

使用基因突变的疱疹病毒开发针对脑肿瘤的原位疫苗疗法

基本信息

批准号：
09771058
负责人：
戸田正博
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、悪性腫瘍に対する免疫療法の研究、開発が非常に進み、とくに現在まで米国で認可された癌遺伝子治療プロトコールの多くは、各種サイトカイン遺伝子を用いた抗腫瘍免疫療法である。しかしin vivoにおける遺伝子導入効率の優れたベクターがなかったなどの理由により、これまでほとんどの腫瘍ワクチン療法プロトコールは、ex vivoアプローチであった。そこで本研究では単純ヘルペスウイルス(HSV)ベクターを用いて、サイトカイン遺伝子を腫瘍内に直接導入することにより、抗腫瘍免疫を誘導するin situ腫瘍ワクチン療法の開発を行なった。導入遺伝子であるIL-12は、p35およびp40の二つの遺伝子をCMVプロモーター下にinternalribosome entry site(IRES)を用いてamplicon plasmidに組み込んだ。Defective HSV vectorは、ヘルパーウイルスとして選択的複製型の変異HSV、G207(ICP6遺伝子内1ac Z遺伝子挿入およびICP34.5遺伝子内欠損)を用いて作製した。マウス両側腹部皮下腫瘍モデルを作製し、defective HSV vectorを片側腫瘍内に投与したところ、投与側のみならず反対側の遠隔腫瘍に対しても、著明な増殖抑制効果が認められた。その効果はヌードマウスにおいて著明に減少したことより、T細胞の強い関与が示唆された。組織学的解析より、反対側腫瘍内にリンパ球浸潤を認めたが、変異HSVによる明らかな1ac Z遺伝子発現は認められなかった。さらに脾細胞の解析により、腫瘍抗原に特異的な細胞障害性T細胞の誘導が認められた。以上より、腫瘍内defective HSV vector投与によりin situで腫瘍特異的免疫の誘導が可能であることが示された。

In recent years, the research and development of immunotherapy for malignant tumors have made great progress. Now, the United States has approved the use of various kinds of immunotherapy for malignant tumors. In vivo, the effect of gene induction is better than in vivo. In this study, we investigated the use of HSV gene therapy in the treatment of tumors and the induction of anti-tumor immunity in situ. IL-12, p35, p40 and CMV are introduced into the plasmid. Defective HSV vector is controlled by different HSV, G207(ICP6, ICP34.5, ICP34.5). The HSV vector was used to control the subcutaneous tumor on the side of the abdomen. The HSV vector was used to control the subcutaneous tumor on the side of the abdomen. The result is that the number of T cells decreases. Histological analysis of the tumor in the opposite side of the ball infiltration, identification, different HSV, identification, identification, identification In addition, spleen cell analysis and tumor antigen specific induction of cell-barrier T cells are also discussed. The above results indicate that the induction of tumor-specific immunity is possible by injecting a specific HSV vector into the tumor.