神経軸索伸展阻害分子を標的としたワクチンによる中枢神経再生の試み

尝试使用针对神经轴突生长抑制分子的疫苗来再生中枢神经系统

• 批准号: 15650059
• 负责人: 戸田 正博
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15650059/
• 关键词: 神経再生; 軸索伸展阻害分子; 脊髄損傷; 神経幹細胞; 運動機能; 樹状細胞; 免疫学的アプローチ; ミエリン; Nogo; MAG

成熟中枢神経系において、自己複製能及び多分化能を有する神経幹細胞の存在が明らかにされたことから、内在性の神経幹細胞の分化誘導による中枢神経再生の可能性が示唆されている。そこで、本研究では、損傷後の中枢神経再生の困難な原因の一つが免疫系から隔絶された環境特異性にあるという仮説のもと、軸索阻害分子を標的としたワクチンを作製し、新しい免疫学的アプローチによる神経再生を試みた。まず、マウス脊髄損傷モデルを作製し、下肢の運動機能評価法を確立した。そこで、軸索伸展の阻害分子Nogo-A receptorに結合するNogo66エピトープ組換え蛋白と、Nogo-A抗体誘導可能な抗原ペプチドを用いたワクチンによるNogo-A特異的な免疫誘導の検討を行った。その結果、マウスモデルにおいて、Nogo-AワクチンによるNogo特異的な抗体は誘導されなかった。そこで、T細胞および抗体誘導において最も重要な抗原提示細胞である樹状細胞を中枢神経系の損傷部位へ移植する、新たな免疫治療アプローチによる神経再生の可能性を検討した。マウス脊髄損傷モデルを作製し、樹状細胞を損傷部位へ移植したところ、有意な運動機能の回復が観察された。そのメカニズムの一つとして、樹状細胞が軸索再生効果の高い神経栄養因子NT-3を分泌して、損傷神経軸索を再生することにより、運動機能が改善されることが示唆された。また、樹状細胞移植により、脊髄損傷部周囲では、内在性の神経幹細胞が増殖して、神経細胞の新生が観察された。以上、本研究では、免疫制御に重要な抗原提示細胞である樹状細胞を脊髄損傷部位に移植することにより、再生困難な中枢神経系においても、神経軸索の再生や新たな神経細胞の分化誘導が起きうることを明らかにした。

Mature central department of god 経 に お い て, can replicate and び much differentiation can have す を る god 経 stem cells have が の Ming ら か に さ れ た こ と か ら, internality の god の 経 stem cells differentiation inducing に よ る central god 経 が regeneration の possibility in stopping さ れ て い る. そ こ で, this study で は, injury after の central god 経 regeneration difficulty の な reason の つ が immune system か ら isolation さ れ た environment specific に あ る と い う 仮 said の も と, shaft SuoZu molecular を mark と し た ワ ク チ ン を cropping し, new し い immunological ア プ ロ ー チ に よ る god 経 regeneration を try み た. Youdaoplaceholder0, まず ウス spinal cord injury モデ を を causes を, lower extremity spinal cord motor function assessment 価 method を establishes た た. そ こ で, axon stretch の resistance molecular Nogo - A receptor に combining す る Nogo66 エ ピ ト ー プ group in え と, Nogo protein - A antigen of antibody induction may な ペ プ チ ド を with い た ワ ク チ ン に よ る Nogo - A specific な immune induction の 検 line for を っ た. そ の results, マ ウ ス モ デ ル に お い て, Nogo - A ワ ク チ ン に よ る Nogo specific antibody は な induced さ れ な か っ た. そ こ で, T cell お よ び antibody induction に お い て antigen of the most important な も tip cells で あ る dendritic cells を central 経 god is の injury へ transplantation す る, new た な immunotherapy ア プ ロ ー チ に よ る god 経 regeneration の possibility を beg し 検 た. マ ウ ス spinal marrow damage モ デ ル を as し, dendritic cells を injury へ transplantation し た と こ ろ, intentionally な motor function の reply が 観 examine さ れ た. そ の メ カ ニ ズ ム の a つ と し て, dendritic cells が axon regeneration unseen high の い god 経 tech students.their ownship raise factor secretion of the NT - 3 を し て, injury god 経 axonal regeneration す を る こ と に よ り, motor function が improve さ れ る こ と が in stopping さ れ た. ま た, dendritic cells transplantation に よ り, spinal marrow damage weeks 囲 で は, internality の 経 stem cells が god raised colonization し て, god 経 cell の freshman が 観 examine さ れ た. Above, this study で は, immune suppression に な antigen important tip cells で あ る dendritic cells を spinal marrow injury に transplantation す る こ と に よ り, regeneration difficulty な central god 経 に お い て も, god 経 axon regeneration や の new た な god の 経 cell differentiation inducing が き う る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Implantation of dendritic cells in injured adult spinal cord results in activation of endogenous neural stem/progenitor cells leading to de novo neurogenesis and functional recovery

• DOI: 10.1002/jnr.20086
• 发表时间: 2004-05-15
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Mikami, Y;Okano, H;Toda, M
• 通讯作者: Toda, M

Expression of a transcriptional factor, SOX6, in human gliomas

• DOI: 10.1007/bf02482175
• 发表时间: 2004-07
• 期刊: Brain Tumor Pathology
• 影响因子: 3.3
• 作者: R. Ueda;Kazunari Yoshida;Y. Kawakami;T. Kawase;M. Toda

Immunohistochemical analysis of SOX6 expression in human brain tumors.

• DOI: 10.1007/bf02482186
• 发表时间: 2004-01-01
• 期刊: Brain tumor pathology
• 影响因子: 3.3
• 作者: Ueda, Ryo;Yoshida, Kazunari;Toda, Masahiro
• 通讯作者: Toda, Masahiro

Identification of an epigenetically silenced gene, RFX1, in human glioma cells using restriction landmark genomic scanning

• DOI: 10.1038/sj.onc.1208058
• 发表时间: 2004-10-14
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Ohashi, Y;Ueda, M;Toda, M
• 通讯作者: Toda, M

Identification of human tumor antigens and its implication for diagnosis and treatment of cancer

人类肿瘤抗原的鉴定及其对癌症诊断和治疗的意义

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer Sci 95・10
• 作者: Kawakami Y;Fujita T;Matsuzaki Y;Sakurai T;Tsukamoto M;Toda M;Sumimoto H
• 通讯作者: Sumimoto H