網羅的エピジェネティクス解析による脳腫瘍幹細胞特異的な遺伝子発現調節機構の解明

通过综合表观遗传学分析阐明脑肿瘤干细胞特异性基因表达调控机制

• 批准号: 20659225
• 负责人: 戸田 正博
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659225/
• 关键词: 癌幹細胞; グリオーマ; 神経幹細胞; メチル化; エピジェネティクス

幹細胞研究の進展に伴って、脳腫瘍幹細胞(brain cancer stem cell ; BCSC)の存在が証明され、抗癌剤や放射線治療に抵抗性の細胞であるため、重要な治療標的として解析が急速に進められている。しかし、現在まで確立されたBCSC分離・精製法がないため、BCSCの分子制御機構の詳細は不明であり、またBCSC特異分子の発見には至っていない。そこで、第一に様々なグリオーマ組織からBCSCを分離してその性状解析を行った。その結果、グリオーマ腫瘍検体から、長期培養可能なBCSC細胞株を3種類樹立することに成功し、in vitroでのスフェア形成能、自己増殖能、および多分化能を有すること、さらに免疫不全マウス脳内に細胞移植後の腫瘍形成能を検証した。つぎに、メチル化感受性制限酵素を用いたRLGS(Restriction Landmark Genomic Scanning)解析により同定されたHOXD9遺伝子が、グリオーマにおいてプロモーター領域が高頻度にメチル化されていることを検証した。また発現解析の結果、HOXD9遺伝子は正常脳組織や正常神経幹細胞おいてほとんど発現が見られず、一方BCSCにおいて高発現していた。さらに、HOXD9遺伝子の機能解析を行った結果、HOXD9はBCSCの増殖に関与し、siRNAを用いて遺伝子発現をノックダウンすることによりBCSCを細胞死へ誘導することが明らかになった。現在、HOXD9遺伝子の発現選択性(正常脳組織で発現せずBCSCで高発現していること)を利用して、HOXD9遺伝子プロモーターを組み込んだ蛍光遺伝子発現ベクターユニットを作成中であり、今後は、このベクターを利用した新たなBCSCの精製法の開発、新規BCSC抗原の同定を進める予定であり、BCSCを標的とした治療法の開発を目指す。

Stem cell research の develops に っ て, 脳 swollen sores stem cells (brain cancer stem cell; BCSC) の が exists to prove that さ れ, anticancer tonic や radiotherapy に resistance の cells で あ る た め, important な therapeutic target と し て parsing が に rapidly into め ら れ て い る. し か し, now ま で establish さ れ た BCSC separation, refining process が な い た め, BCSC の molecular system of the royal institution の detailed は unknown で あ り, ま た BCSC specific molecular の 発 see に は to っ て い な い. First に そ こ で, others 々 な グ リ オ ー マ organization か ら BCSC を separation し て そ の character line analytical を っ た. そ の results, グ リ オ ー マ swollen sores 検 body か ら, long-term cultivation could な BCSC cell lines を 3 kinds set す る こ と に し, success in vitro で の ス フ ェ ア formation energy, their rights can yield, お よ び more differentiation can have す を る こ と, さ ら に immune insufficiency マ ウ ス 脳 within に の swollen abscess formation after cell transplantation can を 検 card し た. Youdaoplaceholder0 ぎに, メチ メチ を to modify the Restriction enzymes を using ぎに たRLGS(Restriction Landmark Genomic) Scanning) parsing に よ り with fixed さ れ た HOXD9 heritage 伝 が, グ リ オ ー マ に お い て プ ロ モ ー タ ー domain が high frequency に メ チ ル change さ れ て い る こ と を 検 card し た. ま た 発 analytical の results, now HOXD9 heritage 伝 son は 脳 や normal god 経 normal stem cells お い て ほ と ん ど 発 が now see ら れ ず, one party BCSC に お い て high 発 now し て い た. さ ら に, HOXD9 but 伝 の line function analytical を っ た results, HOXD9 は BCSC の raised colonization に masato and し, siRNA を with い て posthumous son 伝 発 now を ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と に よ り BCSC を induced cell death へ す る こ と が Ming ら か に な っ た. Now, HOXD9 but 伝 の 発 now sentaku sex (normal 脳 tissue で 発 now せ ず BCSC で high 発 now し て い る こ と) を using し て, HOXD9 but 伝 プ ロ モ ー タ ー を group み 込 ん だ 蛍 light son survived 伝 発 ベ ク タ ー ユ ニ ッ ト を made in で あ り, future は, こ の ベ ク タ ー を using し た new た な BCSC の の open refining method The new regulations stipulate that the BCSC antigen test will be を advanced to める and であ will be determined. The を target of the BCSC will be と and た treatment methods will be developed. The を target is す.

项目成果

脳腫瘍幹細胞抗原の解析とグリオーマ治療への応用

脑肿瘤干细胞抗原分析及其在胶质瘤治疗中的应用

• 发表时间: 2009
• 作者: 戸田正博;深谷雷太;高橋里史;田伏将尚;河瀬斌
• 通讯作者: 河瀬斌

前頭蓋底腫瘍に対する経頭蓋・経鼻複合アプローチによる手術

经颅和经鼻联合入路手术治疗前颅底肿瘤

• 发表时间: 2008
• 作者: 戸田正博;高橋里史;河瀬斌;戸田正博;戸田正博;戸田正博
• 通讯作者: 戸田正博

Activation of dendritic-like cells and neural stem/progenitor cells in injured spinal cord by GM-CSF

• DOI: 10.1016/j.neures.2009.01.018
• 发表时间: 2009-05-01
• 期刊: NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Hayashi, Kaori;Ohta, Shigeki;Toda, Masahiro
• 通讯作者: Toda, Masahiro

トルコ鞍近傍病変に対する経鼻内視鏡手術の有用性

经鼻内窥镜手术治疗鞍旁病变的实用性

• 发表时间: 2009
• 作者: 戸田正博;河瀬斌;冨田俊樹
• 通讯作者: 冨田俊樹

新規の脳腫瘍幹細胞抗原の同定と治療への応用

新型脑肿瘤干细胞抗原的鉴定及治疗应用

• 发表时间: 2009
• 作者: 戸田正博;深谷雷太;高橋里史;田伏将尚;河瀬斌
• 通讯作者: 河瀬斌