中枢神経系に於ける神経-グリア間情報伝達過程の可視化解析

本研究は、脳海馬の記憶・学習に関わる細胞情報伝達過程に対する、神経ステロイドによる制御様式の解明を目指して遂行した。今年度はまず、プレグネノロン(PREG)を硫酸プレグネノロン(PREGS)に代謝する水酸化ステロイド硫酸基転移酵素が、海馬に於いて神経細胞に局在していることを免疫染色法、及びウエスタンブロッティング法によって解明した。私は昨年、海馬神経細胞にチトクロムP450sccを中心とするPREG合成酵素群が局在していることを発見している。それ故本研究によって、海馬神経細胞に於いて、海馬神経細胞自身に存在するNMDA型グルタミン酸受容体を介するCa信号を増強する作用を持つPREGSの合成に必要な酵素群が全て存在することを解明することができた。更に今年度は、これまで全く不明であった神経伝達物質による神経ステロイド合成の制御機構を検討した。その結果、海馬にNMDAを投与するとNMDA型グルタミン酸受容体を介してカルシウムが流入し、ステロイド合成急性調節蛋白質(StAR)のプロセッシングが誘起されてP450sccへのコレステロール供給が促進されることで、PREG及びPREGSの合成が促進されることを発見した。以上の発見により、「グルタミン酸(NMDA)刺激による海馬神経細胞へのカルシウムの流入→StARのプロセッシングと、P450sccへの基質コレステロール供給の増加→PREG産生→水酸化ステロイド硫酸基転移酵素によるPREGSへの代謝→PREGSのNMDA受容体への結合による受容体活性化→細胞内へのCa流入の増加」という信号増幅機構の存在を解明することができた。

本研究は、脳海馬の記憶・学習に関わる細胞情報伝達過程に対する、神経ステロイドによる制御様式の解明を目指して遂行した。今年度はまず、プレグネノロン(PREG)を硫酸プレグネノロン(PREGS)に代謝する水酸化ステロイド硫酸基転移酵素が、海馬に於いて神経細胞に局在していることを免疫染色法、及びウエスタンブロッティング法によって解明した。私は昨年、海馬神経細胞にチトクロムP450sccを中心とするPREG合成酵素群が局在していることを発見している。それ故本研究によって、海馬神経細胞に於いて、海馬神経細胞自身に存在するNMDA型グルタミン酸受容体を介するCa信号を増強する作用を持つPREGSの合成に必要な酵素群が全て存在することを解明することができた。更に今年度は、これまで全く不明であった神経伝達物質による神経ステロイド合成の制御機構を検討した。その結果、海馬にNMDAを投与するとNMDA型グルタミン酸受容体を介してカルシウムが流入し、ステロイド合成急性調節蛋白質(StAR)のプロセッシングが誘起されてP450sccへのコレステロール供給が促進されることで、PREG及びPREGSの合成が促進されることを発見した。以上の発見により、「グルタミン酸(NMDA)刺激による海馬神経細胞へのカルシウムの流入→StARのプロセッシングと、P450sccへの基質コレステロール供給の増加→PREG産生→水酸化ステロイド硫酸基転移酵素によるPREGSへの代謝→PREGSのNMDA受容体への結合による受容体活性化→細胞内へのCa流入の増加」という信号増幅機構の存在を解明することができた。