小脳顆粒細胞-苔状線維間の神経回路網の組織化の分子調節機構

本研究は小脳を研究対象とし、高次機構の基礎にある過程(シナプスの可塑性)を分子レベルから明かにしようとしている。私は、これまで橋-小脳路系(苔状線維-小脳顆粒細胞)のシナプスに着目してシナプスの可塑性の研究を進めてきた。その結果、ニューレグリンと呼ばれる多機能性分化増殖因子が、ある特定の神経活動下、NMDAレセプターの遺伝子発現を制御し、シナプス形成と維持に重要な役割を果たしていることを発見した(Ozaki et al,1997,Nature)。更にニューレグリンのレセプターである、ErbB(ErbB1〜4)の小脳での発現状態を解析したところ、NMDAレセプターの遺伝子発現にはErbB2とErbB4が重要な働きをしていることが解った(Ozaki et al,1997,Nature;Ozaki et al,1998,Neurosci.Res.)。小脳におけるNMDAレセプターNR2Cサブユニットの発現は、顆粒細胞で観察され、生後小脳後方より前方に向かってゆっくりゾーンを形成しながら拡がっていく。苔状線維の蛍光標識により苔状線維の挙動を発生段階を追って調べていくとNR2C遺伝子の発現には苔状線維の神経支配が関与している可能性が示唆された(Ozaki et al,1999,Neural Development;Ozaki et al,2000,準備中)。また、ニューレグリンには膜貫通型ニューレグリンと分泌型ニューレグリンが存在し、分泌型ニューレグリンは、プロテインキナーゼCの活性化による蛋白分断により、膜貫通型ニューレグリンから産生された(Ozaki et al,2000,J.Neurosci.Res.;Ozaki,2001,The Neuroscientist;Ozaki et al,2001,準備中)。この分泌型ニューレグリンの産生は電気的な活動のパターンにより制御されており、分泌型ニューレグリンの産生効率と他のイオンチャネルレセプターの活性化との組み合わせにより、顆粒細胞でのNMDAレセプターとGABAAレセプターの発現のバランスが制御されていることが明らかとなった(Ozaki et al,2001,投稿中)。

本研究は小脳を研究対象とし、高次機構の基礎にある過程(シナプスの可塑性)を分子レベルから明かにしようとしている。私は、これまで橋-小脳路系(苔状線維-小脳顆粒細胞)のシナプスに着目してシナプスの可塑性の研究を進めてきた。その結果、ニューレグリンと呼ばれる多機能性分化増殖因子が、ある特定の神経活動下、NMDAレセプターの遺伝子発現を制御し、シナプス形成と維持に重要な役割を果たしていることを発見した(Ozaki et al,1997,Nature)。更にニューレグリンのレセプターである、ErbB(ErbB1〜4)の小脳での発現状態を解析したところ、NMDAレセプターの遺伝子発現にはErbB2とErbB4が重要な働きをしていることが解った(Ozaki et al,1997,Nature;Ozaki et al,1998,Neurosci.Res.)。小脳におけるNMDAレセプターNR2Cサブユニットの発現は、顆粒細胞で観察され、生後小脳後方より前方に向かってゆっくりゾーンを形成しながら拡がっていく。苔状線維の蛍光標識により苔状線維の挙動を発生段階を追って調べていくとNR2C遺伝子の発現には苔状線維の神経支配が関与している可能性が示唆された(Ozaki et al,1999,Neural Development;Ozaki et al,2000,準備中)。また、ニューレグリンには膜貫通型ニューレグリンと分泌型ニューレグリンが存在し、分泌型ニューレグリンは、プロテインキナーゼCの活性化による蛋白分断により、膜貫通型ニューレグリンから産生された(Ozaki et al,2000,J.Neurosci.Res.;Ozaki,2001,The Neuroscientist;Ozaki et al,2001,準備中)。この分泌型ニューレグリンの産生は電気的な活動のパターンにより制御されており、分泌型ニューレグリンの産生効率と他のイオンチャネルレセプターの活性化との組み合わせにより、顆粒細胞でのNMDAレセプターとGABAAレセプターの発現のバランスが制御されていることが明らかとなった(Ozaki et al,2001,投稿中)。