ホルモン耐性前立腺癌における細胞周期制御因子によるアンドロゲン受容体転写調節機構

激素抵抗性前列腺癌中细胞周期调节剂的雄激素受体转录调节机制

• 批准号: 12770874
• 负责人: 橋本 良博
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770874/
• 关键词: 前立腺癌; 細胞周期制御因子; ステロイド受容体転写共役活性化因子; アンドロゲン受容体; ステロイド受容体転写共役因子; サイクリン

細胞周期制御因子は細胞増殖を制御する重要な因子であり前立腺癌のホルモン耐性にも関与している可能性がある。同じホルモン依存性癌である乳癌の予後、悪性度等に細胞周期制御因子が関与するという報告をもとにしてアンドロゲン受容体と細胞周期制御因子との関係を解析した。アンドロゲン受容体の転写活性化にはサイクリンが主に関与しており、サイクリンEはin vitroでアンドロゲン受容体の転写活性をアンドロゲン依存性に約8倍上昇させ、抗アンドロゲン剤の投与により活性は約2倍まで抑制された(J. Cell Biol. 150(4),873-880,2000)。前立腺癌のホルモン耐性を獲得する実験モデルを作成するために、アンドロゲン依存性前立腺癌細胞株LNCaPをアンドロゲン非存在下(チャコール処理した血清を10%含有する培養液)で約1年間継代培養することを試み、アンドロゲン非依存下でも増殖する前立腺癌細胞株LNCaP-HRを樹立することに成功した。これらの細胞株間で細胞増殖力を比較したところ、LNCaP-HRはLNCaPの1.25倍の増殖能を示した。また、これらの細胞間で細胞周期制御因子をmRNA、蛋白レベルで調べたが、発現量に差は認められなかった。次に同じホルモン依存性癌である乳癌で約60%、卵巣癌で約40%の発現率を示し、これらの癌の再発や予後などに関連があると報告がされている、ステロイド受容体転写共役活性化因子(SRC)に注目し、これらの因子の前立腺癌のホルモン耐性機構および増殖におよぼす影響を検討した。LNCaP、LNCaP-HR細胞株を用い、発現を比較した結果、SRCがLNCaP-HRでLNCaPの約20倍発現していた(投稿中)。SRCはステロイド受容体を介した転写をホルモン依存性に活性化することは知られているが、以上の予備実験結果から、我々はSRCの発現量が高くなると前立腺癌の悪性度も高くなり癌細胞増殖能を高め、ホルモン耐性能、転移能を獲得し、アンドロゲン非存在下でも増殖が可能になると考えている。

Cell cycle suppression factor は rights colonization を suppression す る important factor な で あ り front adenocarcinoma の ホ ル モ ン patience に も masato and し て い る possibility が あ る. With じ ホ ル モ ン dependency carcinoma で あ る の to breast cancer, 悪 degrees after に cell cycle suppression factor が masato and す る と い う report を も と に し て ア ン ド ロ ゲ ン と by let body cell cycle suppression factor と の masato is を parsing し た. ア ン ド ロ ゲ ン by let body の planning write activeness に は サ イ ク リ ン が main に masato and し て お り, サ イ ク リ ン E は in vitro で ア ン ド ロ ゲ ン by let body の planning write activity を ア ン ド ロ ゲ ン dependency に about 8 times rise さ せ, resisting ア ン ド ロ ゲ ン cast with tonic の に よ り active は about 2 times ま で inhibit さ れ た (j. Cell Biol. 150(4),873-880,2000. Front adenocarcinoma の ホ ル モ ン patience を get す る be 験 モ デ ル を made す る た め に, ア ン ド ロ ゲ ン dependency front gland cancer cells LNCaP を ア ン ド ロ ゲ ン under non existence (チ ャ コ ー ル 処 Richard し た serum containing 10% を す る broth) で 継 generation about 1 years training す る こ と を み, ア ン ド ロ ゲ ン under non dependent で も raised colonization す る before The adenocarcinoma cell line LNCaP-HRを established する とに とに successfully <s:1>. こ れ ら の で cells raised yield force を comparison between cell lines し た と こ ろ, LNCaP - HR は LNCaP の の raised 1.25 times can yield を shown し た. ま た, こ れ ら の で cell cycle between cell suppression factor を mRNA, protein レ ベ ル で adjustable べ た が, poor 発 now quantity に は recognize め ら れ な か っ た. Time with じ に ホ ル モ ン dependency carcinoma で あ る で of breast cancer by about 60%, egg 巣 carcinoma で about 40% の 発 rate を し, こ れ ら の carcinoma の 発 again after や to な ど に masato even が あ る と report が さ れ て い る, ス テ ロ イ ド activation by capacity planning to write a total body service factor (SRC) に attention し, こ れ ら の factor の front adenocarcinoma の ホ ル モ ン patience institutions お よ び raised colonization Youdaoplaceholder0 affects を検 to claim た. The LNCaP and lncap-hr cell lines を were compared with を and を in terms of <s:1> た results. The SRCが lncap-hr でLNCaP <s:1> was approximately 20 times more in terms of <s:1> て た た た(under submission). SRC は ス テ ロ イ ド を interface by let body し た planning write を ホ ル モ ン dependency に activeness す る こ と は know ら れ て い る が, above の reserve be 験 results か ら, I 々 は SRC の 発 high amount now が く な る と front adenocarcinoma の 悪 high degree of sexual も く な り cancer cells raised high colonization can を め, ホ ル モ ン patience can move, planning can get し を, ア ン ド ロ ゲ ン non-existent Youdaoplaceholder0 で increase が may になると test えて る る.

项目成果

Yoshihiro Hashimoto, et al.: "Cyclin E as a coactivator of the androgen receptor"J. Cell Biol.. 150(4). 873-880 (2000)

Yoshihiro Hashimoto 等人：“细胞周期蛋白 E 作为雄激素受体的共激活剂”J.

Yoshihiro Hashimoto: "Cyclin E as a coactivator of the androgen receptor"The Journal of Cell Biology. 150・4. 873-880 (2000)

Yoshihiro Hashimoto：“细胞周期蛋白E作为雄激素受体的共激活剂”细胞生物学杂志150・4（2000）。

Ray-Chang Wu, Yoshihiro Hashimoto, et al.: "Regulation of SRC-3 (pCIP/ACTR/AIB-1/RAC-3/TRAM-1) Coactivator Activity by kappa B Kinase"Mol. Cell. Biol.. (in press).

Ray-Chang Wu、Yoshihiro Hashimoto 等人：“κ B 激酶对 SRC-3 (pCIP/ACTR/AIB-1/RAC-3/TRAM-1) 辅激活剂活性的调节”Mol。

橋本良博: "アンドロゲン依存性癌細胞増殖における細胞周期制御因子の役割"泌尿器科紀要. 46. 763-767 (2000)

Yoshihiro Hashimoto：“细胞周期调节剂在雄激素依赖性癌细胞增殖中的作用”泌尿学通报 46. 763-767 (2000)。

Hidetoshi Akita, Yoshihiro Hashimoto, et al.: "Clinical role for cell cycle regulators in androgen receptor function"Acta Urol. Jpn.. 47. 819-823 (2001)

Hidetoshi Akita、Yoshihiro Hashimoto 等人：“细胞周期调节剂在雄激素受体功能中的临床作用”Acta Urol。