細胞周期制御因子による心筋再生療法の開発を目指した研究

研究旨在利用细胞周期调节剂开发心肌再生疗法

• 批准号: 19590806
• 负责人: ADATI Mimi
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590806/
• 关键词: 心筋再生; サイクリンD1; 核移行

哺乳類の心筋は生後終末分化すると増殖能を失う。哺乳類の心筋細胞がなぜ増えないのか解析する研究は、心筋細胞・神経細胞などの終末分化細胞の分化状態の維持機構の解明のみならず、未だ発展途上にある虚血性心疾患や特発性心筋症に対する心筋再生治療法の開発につながる可能性があり、重要性が高い。研究代表者はこれまでにラットを用いた実験で、細胞周期アクセル分子であるサイクリンD1が心筋の血清やGrowth刺激によって誘導されるものの核への局在が障害されており、実際には心筋の細胞周期は活性化されないことを見出し、サイクリンD1に核移行シグナル(NLS)を付加し強制的に核内に移行させることによってin vitro, in vivoにおいて心筋の細胞周期が廻ることを発見した。さらに、サイクリンD1の核局在障害の原因を、(1) 核内への移行、(2) 核内分解、(3) 核外移行の亢進、について解析したところ核内への移行が障害されていることが明らかになった。本研究ではサイクリンD1の核内移行障害の責任領域(アミノ酸範囲)を明らかにするために、複数の欠失変異または点変異を有するサイクリンD1の蛋白質とアデノウイルスベクターを作成し、in vitroおよびin vivo核移行アッセイを行った。その結果C-末のわずか10アミノ酸前後の配列がサイクリンD1の核内移行を抑制的に制御している可能性があることを見出した。心筋細胞の再生能とサイクリンD1の構造とを動物の進化段階に応じて比較すると、我々が同定した責任アミノ酸領域は、心筋再生能を有するフグやZebrafishなどの魚類やXenopusなどの両生類では見られず高等動物に進化するにつれて現れてくるということを見出している。また、サイクリンD2・D3にはみられない。この構造の違いがサイクリンD1の核移行阻害・心筋終末分化に伴う分裂停止に深く関わっていると考えられ、今後再生医療へ大きく発展する可能性がある。

Mammals have terminal differentiation after cardiac muscle regeneration, and reproductive function is lost. The study on the mechanism of maintenance of differentiation state of mammalian cardiac muscle cells and neurons is of great importance and possibility for the development of cardiac muscle regeneration therapy for congestive heart disease and idiopathic cardiac muscle disease. The research representatives are responsible for the study of cell cycle activation in vitro, and cell cycle activation in vitro. In vivo, the cell cycle of the heart muscle is reversed. The causes of nuclear agency damage include: (1) nuclear migration;(2) nuclear decomposition;(3) nuclear transition hyperactivity;(4) nuclear transition analysis;(5) nuclear migration damage. In this study, the domain of responsibility for the nuclear migration disorder of ScrD1 was identified, and a plurality of missing genes were identified. The results showed that the possibility of inhibition of intranuclear migration of C-terminal and C-terminal was higher than that of C-terminal. The regeneration energy of muscle cells is related to the structure and evolution stage of animals. The regeneration energy of muscle cells is related to the structure and evolution stage of animals.また、サイクリンD2·D3にはみられない。The structure of this structure is not consistent with the nuclear migration resistance of D1, and the terminal differentiation of cardiac muscle is accompanied by the arrest of fission.

项目成果

心筋細胞ではAPC/CCdc20ユビキチンリガーゼを介するp21Cip1のユビキチン化がCDK2によって抑制される

在心肌细胞中，APC/CCdc20 泛素连接酶介导的 p21Cip1 泛素化被 CDK2 抑制

• 发表时间: 2008
• 作者: 山田一彦;安達(玉盛)三美;他
• 通讯作者: 他

PDK1はcyclin D1とp27Kip1の発現制御により細胞周期進行と細胞増殖能を誘導する

PDK1通过控制cyclin D1和p27Kip1的表达来诱导细胞周期进程和细胞增殖能力

• 发表时间: 2007
• 作者: 中村恭子、安達(玉盛)三美;他
• 通讯作者: 他

Cardiomyocyte proliferation and protection against post-myocardial infarction heart failure by cyclin D1 and Skp2 ubiquitin ligase

• DOI: 10.1093/cvr/cvn183
• 发表时间: 2008-11-01
• 期刊: CARDIOVASCULAR RESEARCH
• 影响因子: 10.8
• 作者: Tamamori-Adachi, Mimi;Takagi, Hiromitsu;Kitajima, Shigetaka
• 通讯作者: Kitajima, Shigetaka

Distinct roles of GSK 3a and GSK 3b phosphorylation in the heart under pressure overload

压力超负荷下 GSK 3a 和 GSK 3b 磷酸化在心脏中的不同作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105
• 作者: Matsuda T;Zhai P;Maejima Y;Hong C;Gao S;Tian B;Goto K;Takagi H;Tamamori-Adachi M;Kitajima S;Sadoshima J
• 通讯作者: Sadoshima J

Distinct roles of GSK 3a and GSK 3b phosphorylation in the heart under pressure overload.

压力超负荷时 GSK 3a 和 GSK 3b 磷酸化在心脏中的不同作用。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105
• 作者: Matsuda T;Tamamori-Adachi M;et. al.
• 通讯作者: et. al.