慢性関節リウマチにおける血管新生と滑膜増殖機構の解明

阐明类风湿性关节炎的血管生成和滑膜增殖机制

• 批准号: 13877072
• 负责人: 田中 廣壽
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877072/
• 关键词: 自己免疫疾患; 転写因子; 膠原病; 低酸素; トレンスレーショナルリサーチ; Tリンパ球; タンパク分解; 翻訳; 滑膜; T細胞; 分子生物学; 発生工学; 血管新生; 免疫学

本研究は、相互に拮抗するHIF-1-IPASシステムの関節リウマチRAの血管新生・滑膜増殖などにおける役割を究明し、RAの分子病態を解明することを目的とした。1)RA滑膜組織においてHIF-1、VEGFなどのHIF-1標的遺伝子の発現および局在を免疫組織染色、ウェスタンブロットによって明らかにした。HIF-1は、関節滑膜のみならず、Tリンパ球などにおいても高発現していることがわかった。2)HIFシステム分子の発現・機能制御の分子機構に関して、T細胞において低酸素以外にも抗原刺激などが必要であり、タンパク分解のみならず翻訳レベルにおいても精緻な制御を受けていることを明らかにした。すなわち、T細胞において、多くの癌細胞などとは異なり、低酸素刺激のみではHIF-1αの発現は観察されない。CD3抗体によるクロスリンクあるいはPMAなどの刺激の共存によりはじめてHIF-1αのタンパクレベルでの発現が確認された。ポリソームを用いた測定などにより、かかるHIF-1αタンパクレベルの制御は、一部、翻訳レベルで行われていることが確認された。3)恒常的活性型HIF-1αを発現する動物モデルの作成の準備として、多くの変異体の中からもっとも適切と思われる株を選択し、細胞レベルの実験でその有用性を示唆する成績を得た。かかるHIF-1a/1-396-VP16 activation domain発現プラスミドは、酸素分圧とは無関係に恒常的に安定であり、HIF-1標的遺伝子の発現も常に誘導していた。同様の変異体を用いた遺伝子治療のパイロットスタディもすでに実施されているようであり、われわれの変異体も今後のモデル動物作成に有用である可能性が高い。

In this study, HIF-1-IPAS and HIF-1-IPAS joints were antagonized each other and the vascular neovascularization of RA was Health and synovial proliferation are the same as cutting out the disease, and the molecular pathology of RA is clear and the purpose is the same. 1)RA synovial tissue HIF-1 and VEGF HIF-1 target genes The immunohistological staining and immunohistochemistry staining of the の発appears. HIF-1 は, joint synovial membrane のみならず, Tリンパball などにおいても高発appears していることがわかった. 2) HIF is a molecular mechanism that controls the molecular structure of HIF, and T cells are stimulated by antigens other than low acid levels. It is necessary to break down the necessary partsおいても exquisite なcontrolled control けていることを明らかにした.すなわち, T cell において, many cancer cells などとはdifferent なり, low acid hormone stimulation のみではHIF-1α の発成は観看されない. CD3 antibody によるクロスリンクあるいはPMA などのstimulationのcoexistenceよりはじめてHIF-1αのタンパクレベルでの発appear がconfirmationされた.ポリソームを Use いた to measure などにより, かかるHIF-1αタンパクレベルのcontrolは、Part 1、Translate 訳レベルで行われていることがConfirmationされた. 3) The constant active form of HIF-1α is produced and prepared in the animal programらもっとも APPROPRIATE と思われる strain を选択し, cell レベルの実験でそのeffectiveness をshows instigation するachievement をget た. HIF-1a/1-396-VP16 activation The domain is stable, the acid is stable and stable, and the HIF-1 target is constant and induced. The same thing as the heterogeneous body, the treatment of the same body with the いた缝子There is a high possibility that the うであり and われわれの変variant ものモデル animals will be useful in the future.

项目成果

Miyuki Itoh: "Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by c-Jun N-terminal kinase-mediated phosphorylation"Mol Endocrinol. 16・10. 2382-2392 (2002)

Miyuki Itoh：“c-Jun N-末端激酶介导的磷酸化增强了糖皮质激素受体的核输出”Mol Endocrinol 16·10（2002）。

Toshio Homma: "Recognition of surface GD3 by monoclonal antibody anti-6C2 in rheumatoid arthritis synovial fluid. Expression on human T cells with transendothelial migratory activity"Arthritis Rheum. 44(2). 296-306 (2001)

Toshio Homma：“类风湿性关节炎滑液中抗 6C2 单克隆抗体对表面 GD3 的识别。具有跨内皮迁移活性的人 T 细胞上的表达”关节炎大黄。

Takeyuki Nishi: "Spatial redox regulation of a critical cysteine residue of NF-κB in vivo"J. Biol. Chem.. 277・46. 44548-44556 (2002)

西武之：“体内NF-κB的关键半胱氨酸残基的空间氧化还原调节”J. Biol. 277・46（2002）。

kenji Komura: "Aryl hydrocarbon receptor/dioxin receptor in U937 cells and human macrophages"Mol. Cell. Biochem. 226. 107-117 (2001)

kenji Komura：“U937 细胞和人巨噬细胞中的芳基碳氢化合物受体/二恶英受体”Mol。

Saeko Kataoka: "11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Is Expressed in the Human Kidney Glomerulus"J Clin Endocrinol Metab. 87・2. 877-882 (2002)

Saeko Kataoka：“11β-羟基类固醇脱氢酶 2 型在人肾小球中表达”J Clin Endocrinol Metab 87・2（2002）。