低酸素誘導性転写因子に拮抗する新規蛋白IPASのがん増殖、進展における役割

拮抗缺氧诱导转录因子的新型蛋白质 IPAS 在癌症生长和进展中的作用

• 批准号: 14028015
• 负责人: 田中 廣壽
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028015/
• 关键词: 血管新生; 転写因子; 共役因子; 酸素センシング; スプライシング; 悪性腫瘍; RNA

低酸素誘導性転写因子(HIF-1)は低酸素分圧下における多くの遺伝子の発現を制御し、細胞、組織、個体レベルの適応に重要な役割を果たしている。近年、固形がんにおいてHIF-1システムの異常が見い出され、HIF-1はがん治療の新たな標的分子の一つとして位置付けられる。申請者らは、最近、HIF-1機能を抑制性に調節する新規分子IPAS (=inhibitory PAS protein)を発見した。i)IPASの発現調節機構・IPAS遺伝子のクローニングとそのプロモーター解析、ならびにmRNA産生機構を解析した。IPAS mRNAはHIF-3α mRNAと共通の遺伝子から産生されることがわかった。さらに、IPAS mRNA発現は、低酸素分圧で誘導され、その際、選択的スプライシングのレベルで興味ある制御を受けていることが示唆された。かかる低酸素分圧下におけるスプライシング制御は世界でも初めての発見であり、その分子機構解明に向けて取り組んでいる。・IPAS特異的抗体をGST融合IPASを用いて作成中である。今後、IPAS蛋白の分布、発現量を解析する。ii)IPASによるHIF-1機能抑制の分子機構・HIF-1にIPASが蛋白蛋白相互作用し、HIF-1のDNA結合活性ならびに転写活性を抑制することがわかった。・現在、HIF-1の転写コファクターリクルートに与えるIPASの作用についても興味ある結果が得られつつある。iii)がんの増殖・進展におけるIPASの意義の解明(牧野とPoellingerが共同で実施)・がん細胞の増殖・血管新生に対してアンチセンスIPASが抑制性に作用することがわかった。RNAiを用いてHIF-1αのノックダウンも試みており、IPASアンチセンスの結果と対比して検討予定である。

Low acid element induced planning write factor (HIF - 1) は に under low acid element points 圧 お け る more く の heritage 伝 son の 発 now を suppression し, cells, tissues, individual レ ベ ル の optimum 応 に important な "を cut fruit た し て い る. In recent years, solid shape が ん に お い て HIF - 1 シ ス テ ム の abnormal が see い さ れ, HIF - 1 は が ん た の new molecular の な mark a つ と し て position pay け ら れ る. The applicant ら ら, recently, HIF-1 function を inhibitory に regulatory する new regulation molecule IPAS (=inhibitory PAS protein)を published た た. I) IPAS の 発 now regulating mechanism, IPAS posthumous son 伝 の ク ロ ー ニ ン グ と そ の プ ロ モ ー タ ー parsing, な ら び に mRNA produce institutions を parsing し た. The common heritage of IPAS mRNAと and HIF-3α mRNAと is the 伝 sub-daughter される ら, which gives birth to される った とがわ った った った. さ ら に, IPAS mRNA 発 は now, low acid element points 圧 で induced さ れ, そ の interstate, sentaku ス プ ラ イ シ ン グ の レ ベ ル で tumblers あ る suppression を by け て い る こ と が in stopping さ れ た. か か る に under low acid element points 圧 お け る ス プ ラ イ シ ン グ suppression は world で も early め て の 発 see で あ り, そ の molecular agencies interpret に to け て in り group ん で い る. · IPAS-specific antibody をGST fuses IPASを is prepared by て て である. In the future, the <s:1> distribution and occurrence amount of IPAS protein を analysis する. Ii) IPAS に よ る HIF - 1 function inhibition の molecular mechanisms, HIF - 1 に IPAS が protein protein interaction し の DNA binding activity, HIF - 1 な ら び に planning write inhibition す を る こ と が わ か っ た. Now, HIF - 1 の planning write コ フ ァ ク タ ー リ ク ル ー ト に and え る IPAS の role に つ い て も tumblers あ る results ら が れ つ つ あ る. Iii) が ん の raised colonization, progress に お け る IPAS の meaning の interpret (makino と Poellinger が で together be applied), が ん cells の raised colonization, angiogenesis に し seaborne て ア ン チ セ ン ス IPAS が inhibitory role に す る こ と が わ か っ た. RNAi を with い て HIF - 1 alpha の ノ ッ ク ダ ウ ン も try み て お り, IPAS ア ン チ セ ン ス と の results than し seaborne て 検 for designated で あ る.

项目成果

Miyuki Itoh: "Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by c-Jun N-terminal kinase-mediated phosphorylation"Mol Endocrinol. 16・10. 2382-2392 (2002)

Miyuki Itoh：“c-Jun N-末端激酶介导的磷酸化增强了糖皮质激素受体的核输出”Mol Endocrinol 16·10（2002）。

Takeyuki Nishi: "Spatial redox regulation of a critical cysteine residue of NF-kB in vivo"J. Biol. Chem.. 277・46. 44548-44556 (2002)

西武之：“体内NF-kB的关键半胱氨酸残基的空间氧化还原调节”J. Biol. 277・46（2002）。

Noritada Yoshikawa: "Distinct interaction of cortivazol with the ligand binding domain confers glucocorticoid receptor specificity"J. Biol. Chem.. 277・7. 5529-5540 (2002)

Noritada Yoshikawa：“考替瓦唑与配体结合结构域的独特相互作用赋予糖皮质激素受体特异性”J. Biol. 277・7。

Tetsuya Nakamura: "Cytokine Receptor Common Subunit-mediated STAT5 Activation Confers NF-κB Activation in Murine proB Cell Line Ba/F3 Cells"J. Biol. Chem.. 277・8. 6254-6265 (2002)

Tetsuya Nakamura：“细胞因子受体共同亚基介导的 STAT5 激活在鼠 proB 细胞系 Ba/F3 细胞中赋予 NF-κB 激活”J. Biol. 277・8。

Saeko Kataoka: "11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Is Expressed in the Human Kidney Glomerulus"J Clin Endocrinol Metab. 87・2. 877-882 (2002)

Saeko Kataoka：“11β-羟基类固醇脱氢酶 2 型在人肾小球中表达”J Clin Endocrinol Metab 87・2（2002）。