低酸素誘導性転写因子HIF‐1活性化機構の解明

阐明缺氧诱导转录因子HIF-1的激活机制

• 批准号: 16022216
• 负责人: 田中 廣壽
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16022216/
• 关键词: 低酸素; 遺伝子発現; 翻訳; 分解; 栄養; 核酸; シグナル伝達; ゲノム

1)各種がん細胞において増殖因子依存性のS6K、mTORのリン酸化はmTOR阻害薬ラパマイシンによって抑制された。HIF-1αの翻訳・タンパクレベルはS6K、mTORのリン酸化と並行していた。なお、他の翻訳制御因子のタンパク量ならびにリン酸化状態には優位な変化は見られなかった。なお、ポリゾーム解析法によって、かかるHIF-1α合成の亢進がmRNAからの翻訳のレベルで制御されていることを確認した。HIF-1αのタンパクレベルの安定化に際し、その合成と分解抑制の両者がいずれも重要であることが明らかになった。2)各種がん細胞のS6K,およびS6のmRNAの発現をRNAiを用いて減弱させる系を確立し、HIF-1αタンパクの発現、VEGF、アドレノメデュリン、phophoglyrerokinase、glucose transporterなど、HIF-1の標的遺伝子の発現がS6K,およびS6によって規定されてることを示した。また、S6K1遺伝子破壊マウスにおいてはかかる経路を介したHIF-1αの発現制御とその標的遺伝子発現調節は観察されなかった。3)低酸素状態において、各種がん細胞内ATP濃度、培地中の乳酸濃度はHIF-1αの発現レベルに一意して変化した。なお、無酸素状態では増殖因子依存性のHIF-1α合成亢進はみられなかった。その理由として、AMPKの活性亢進が考えられた。また、培地中のアミノ酸濃度や組成はHIF-1αの合成に大きく影響を与えることが判明した。

1)S6K, mTOR, and mTOR inhibitors of cell growth factor dependence HIF-1α gene expression is related to S6K and mTOR gene expression. For example, if the acid state is in the optimal state, the amount of other control factors will be reduced. HIF-1α synthesis was confirmed by the analysis of HIF-1α mRNA. HIF-1α is the most important factor in the stability, synthesis and decomposition inhibition of HIF-1 α. 2)The expression of S6K and S6 mRNA in various cells was attenuated by RNAi, and the expression of HIF-1α mRNA, VEGF, VEGF, phophoglyrokinase, glucose transporter, and HIF-1 target mRNA were established. S6K1 gene expression is regulated by HIF-1α gene expression regulation. 3)Hypoacidity, intracellular ATP concentration, lactic acid concentration in culture, and HIF-1α development are all significant changes. The growth factor dependent HIF-1α synthesis is stimulated in the acid-free state. The reason for this is that AMPK activity is elevated. The effect of acid concentration and composition on the synthesis of HIF-1α was identified.

项目成果

The distinct agonistic properties of the phenylpyrazolosteroid cortivazol reveal interdomain communication in the glucocorticoid receptor

苯基吡唑类固醇皮质醇的独特激动特性揭示了糖皮质激素受体的域间通讯

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol.Endocrinol. (印刷中)
• 作者: Noritada Yoshikawa;Keiko Yamamoto;Noriaki Shimizu;et al.
• 通讯作者: et al.

CD26 up-regulates expression of CD86 on antigen-presenting cells by means of caveolin-1

• DOI: 10.1073/pnas.0405266101
• 发表时间: 2004-09-28
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Ohnuma, K;Yamochi, T;Morimoto, C
• 通讯作者: Morimoto, C

Nedd9 Protein, a Cas-L Homologue, Is Upregulated After Transient Global Ischemia in Rats: Possible Involvement of Nedd9 in the Differentiation of Neurons After Ischemia

• DOI: 10.1161/01.str.0000185672.10390.30
• 发表时间: 2005-11
• 期刊: Stroke
• 影响因子: 8.3
• 作者: Takahiro Sasaki;S. Iwata;H. Okano;Y. Urasaki;Junichi Hamada;Hirotoshi Tanaka;N. Dang;H. Okano;C. Morimoto

A biological role of HIF-1 In the renal medulla.

HIF-1 在肾髓质中的生物学作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Kidney Int 67
• 作者: Manotham K;Tanaka T;Ohse T;Kojima I;Miyata T;Inagi R;Tanaka H;Sassa R;Fujita T;Nangaku M
• 通讯作者: Nangaku M

HTLV-1 Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L)

HTLV-1 Tax 诱导 Crk 相关底物淋巴细胞类型 (Cas-L) 并与其相关

• 发表时间: 2005
• 期刊: Oncogene 24
• 作者: Iwata S;Souta-Kuribara A;Sasaki T et al.
• 通讯作者: Sasaki T et al.