転写因子の生体内分子構成による新規抗炎症療法の開発に関する研究

基于转录因子体内分子组成的新型抗炎治疗药物开发研究

• 批准号: 10877078
• 负责人: 田中 廣壽
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo (1999)Asahikawa Medical College (1998)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10877078/
• 关键词: グルココルチコイド受容体; トランスジェニックマウス; リガンド; 薬理学; 抗炎症薬; 薬剤開発; 炎症性疾患; 転写因子; グルココルチコイド; 核内受容体; 分子生物学

本研究はグルココルチコイド受容体をモデルに用いて、転写因子のドメイン特異的機能を時間特異的に、しかも低分子量の薬剤を用いて発現させる方法論を樹立し、最終的に転写因子の機能制御を標的とした炎症性疾患の新たな治療法を確立することを目的としている。そのためにはモデルとした転写因子の各機能ドメインを明らかにし、その制御機構を究明することが最重点課題である。かかる目的を達成するにあたり、まず、分子生物学的方法を駆使してグルココルチコイド受容体の各ドメインの機能を詳細に究明した。2年間で、とくに、DNA結合ドメイン、リガンド結合ドメインの機能解析が進展し、リガンド結合、核移行、転写共役因子との相互作用に重要なドメインを同定できた。とくに、リガンド結合領域の機能を多様に制御する薬理学的方法論を確立できたことは大いに意義がある。すなわち、C末端領域の数十個のアミノ酸がりガンドによる核への移行ならびに転写共役因子との相互作用の制御にきわめて重要な働きをしていることが明確になった。同時に、かかる領域を合成グルココルチコイドをはじめとした薬剤が多様に、あるいは、各作用選択的に制御することを見い出した。これらの成果を得る過程で構築したプラスミドは二量体形成実験にそのまま使用できた。トランスジェニックマウスは当初の予定より施設の都合で遅延しているが、1年以内に初期の目標を達成可能と考える。

This study aims to establish a methodology for the development of a time-specific, low molecular weight drug receptor, a target for the functional control of a gene, and a new treatment for inflammatory disorders. The most important issue is to clarify the function of the control mechanism. To achieve this goal, the functions of the receptors are investigated in detail using molecular biological methods. During the past two years, the functional analysis of DNA binding, nuclear migration and co-operative factors has been progressing. The methodology of biology for controlling multiple functions in the field of biology is established. There are dozens of different kinds of acids in the C-terminal domain, such as the transition of the nucleus and the control of the interaction of the common service factors. At the same time, the domain is composed of all kinds of objects, such as objects, objects, objects and objects. The process of achieving these results is built and used in the formation of two components. It is possible to achieve the initial goal within one year.

项目成果

Yuichi Makino: "Direct association with thioredoxin allows redox regulation of the glucocorticoid receptor function." J.Biol.Chem.274・5. 3182-3188 (1999)

Yuichi Makino：“与硫氧还蛋白的直接结合可以实现糖皮质激素受体功能的氧化还原调节。”J.Biol.Chem.274·5（1999）。

Kensaku Okamoto: "Redox regulation of nuclear import of the glucocorticoid receptor." J.Biol.Chem.274 印刷中. (1999)

Kensaku Okamoto：“糖皮质激素受体核输入的氧化还原调节”，J.Biol.Chem.274 已出版（1999 年）。

Masaki Hiramoto: "Nuclear-targeted suppression of NF-κB activity by the novel quinone derivative E3330" J.Immunol.160. 810-819 (1998)

Masaki Hiramoto：“新型醌衍生物 E3330 对 NF-κB 活性的核靶向抑制”J.Immunol.160 (1998)。

Fuminori Hirano: "Alternative splice variants of IκBβ establish differential NF-κB signal responsiveness in human cells." Mol.Cell.Biol.18. 2596-2607 (1998)

Fuminori Hirano：“IκBβ 的选择性剪接变体在人类细胞中建立了差异的 NF-κB 信号反应。”Mol.Cell.Biol.18（1998）。

Hirotoshi Tanaka,Yuichi Makino: "Thioredoxin in the endocrine response to stress"Vitamins and Hormones. 57. 153-175 (1999)

Hirotoshi Tanaka，Yuichi Makino：“内分泌应激反应中的硫氧还蛋白”维生素和激素。