気分安定薬の作用機序に基づく躁うつ病感受性遺伝子群の研究

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本研究は精神疾患に関わる遣伝子研究を、中枢神経系に作用する薬剤の作用機序と結びつけ,未だ確実ではない精神疾患の病因と治療を確立することを目的としている。現在まで神経伝達物質と向精神薬との関係はたくさん論じられているが、2次メッセンジャー以降や直接細胞内に作用するものはあまり論じられていない。このため、神経系とはかけ離れるが、構造が単純でシグナル伝達系の解析がもっとも進んでいるな出芽酵母の系を発現解析系に選んだ。いくつかある細胞外からのストレスとその応答の中から、向精神薬とカルシウムの関係は古くから言われていることから、細胞外のカルシウム濃度上昇の際にMAPKやcalcineurinを介して細胞周期を制御する系しぼり、また向精神薬の中から主に気分安定薬を解析を行った。気分安定薬は細胞増殖に影響を及ぼし、出芽酵母の遺伝学的な解析からカルシウム上昇の際と似た機序で作用することが示唆された。これらの系を介して細胞増殖に影響を与えているのかを生化学的な系と細胞周期の解析から明らかにするための研究を行った。気分安定薬の作用下で、出芽酵母の細胞周期を同調させる方法を用いてを解析を行った。遺伝学に異なった株を用いたところ、MAPK欠損株で気分安定薬により細胞周期が一定のところで極めて遅延する現象がみられた。この上流を欠損した株でも効果は薄くなるが同様の現象がみられた。MAPKのリン酸化をみる実験は現在途上にある。出芽酵母のMAPKそのものへの抗体が手に入らないため、TAGによる人工タンパクをplasmid DNAで作成しTAG抗体とリン酸化抗体による実験を行っている。しかし他の発現系での文献的な結果や、当研究の現細胞周期の実験結果から機敏安定薬がリン酸化を促進する結果が得られる可能性が極めて高い。こうしたことから気分安定薬はMAPKを介して細胞周期に影響を及ぼすことが示唆された。さらに、本テーマの精神疾患に関わる遺伝子の同定を、気分安定薬の薬理作用から解明しようとする試みの切り口を見つけるために、脆弱性の遺伝子研究ならびに脳内ストレス応答性神経伝達物質の研究を進めた。