ヒト血液脳関門における薬物輸送機能に個人差をもたらす遺伝的要因の核医学的解析

导致人体血脑屏障药物转运功能个体差异的遗传因素的核医学分析

• 批准号: 15659128
• 负责人: 澤田 康文
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: The University of Tokyo (2004)Kyushu University (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659128/
• 关键词: 血液脳関門; SPECT; 核医学; 薬物動態解析; MDR1遺伝子多型; 核医学薬物動態解析

本研究では,薬物の脳移行性の個人差を定量的に予測する方法論の確立を目的とした。既に心機能診断薬である^<99m>Tc-MIBIは,MDR1の良好な基質であることを確認している。また,in vivoラットを用いて^<99m>Tc-MIBI投与後の脳各部位(大脳,小脳,脈絡叢)への移行を経時的に測定したところ,^<99m>Tc-MIBIは各部位への分布が認められ,各組織への移行クリアランス(K_1)及び排出速度定数(k_2)が算出できた。以上の知見をもとに,健常人による臨床試験を行った。健常成人被験者6名に^<99m>Tc-MIBI600MBq(常用量)を静脈内投与し,経時的に脳のSPECT(Single-photon emmision computed tomography)画像を撮像することで脳組織における^<99m>Tc-MIBI濃度をモニターした。その結果,大脳,小脳及び脈絡叢においてシグナルを確認でき,特に脈絡叢において強かった。よって,^<99m>Tc-MIBIの脳移行動態は,SPECTを用いることにより評価可能であることが示された。また,脈絡叢におけるK1以外は,ラットの実測値から算出された^<99m>Tc-MIBIの移行特性と非常に類似していることが分かった。ラット脈絡叢におけるK1は,ラット脈絡叢の血流量と近かった。よって,ラット脈絡叢における^<99m>Tc-MIBIの取り込みは,血流律速になっていると考えられた。すなわち,膜透過律速で透過するヒト脈絡叢やラット大脳・小脳とは,種差並びに部位差が認められた。次いで,ヒトにおいて個人差を比較したところ,6人の被験者から得られた大脳におけるk_2値は大きな個人差が認められ,MDR1遺伝子の1236位(C1236T)及び3435位(C3435T)をホモ型で変異を有している被験者では,大脳におけるk_2の値は顕著に小さかった。本研究の成果は,中枢作用薬物の中枢移行における個人差を考慮したオーダーメード薬物治療に有用な情報を提供すると考えられる。

In this study, で で, the に pretest する methodology for the を quantification of individual differences in drug 脳 transferability <s:1> was established to set the を objective と and た た. Since the に cardiac function diagnostic drug である^<99m>Tc-MIBI である and MDR1 <s:1> good な matrix である て とを とを confirm <s:1> て る る る. Youdaoplaceholder0,in Vivo ラ ッ ト を with い て ^ < > 99 m Tc MIBI cast and after の 脳 each part (big 脳, small 脳, choroid plexus) へ の transitional を 経 に determination of し た と こ ろ, ^ < > 99 m Tc - MIBI は parts へ の distribution が recognize め ら れ, organizations へ の transitional ク リ ア ラ ン ス (K_1) and び eduction rate constant (k_2) が calculate Go to で で た た. The above knowledge is を とに とに, and the clinical trials of the general public are による and を. Six healthy adult subjects に^<99m> tC-MIbi600 MBQ (usual dose)を intravenously administered to を and time-administered に脳 <s:1> <s:1> photon emmision computed Tomography) portrait を pinch of like す る こ と で 脳 organization に お け る ^ < > 99 m Tc MIBI - concentration を モ ニ タ ー し た. そ の results, big 脳, small 脳 and び choroid plexus に お い て シ グ ナ ル を confirm で き, trevor に choroid plexus に お い て strong か っ た. よ っ て, ^ < > 99 m Tc - MIBI の 脳 migration dynamic は, SPECT を with い る こ と に よ り may review 価 で あ る こ と が shown さ れ た. ま た, choroid plexus に お け る K1 は, ラ ッ ト の be measured numerical か ら calculate さ れ た ^ < > 99 m Tc - MIBI の transitional feature と very similar し に て い る こ と が points か っ た. The blood flow of the ラット choroid plexus におけるK1 and ラット choroid plexus と is close to った った. よ っ て, ラ ッ ト choroid plexus に お け る ^ < > 99 m Tc - MIBI の take り 込 み は, law of blood flow velocity に な っ て い る と exam え ら れ た. で す な わ ち, membrane through the law of speed through す る ヒ ト choroid plexus や ラ ッ ト 脳 · small 脳 と は, differentia and び に worse が recognize め ら れ た. Time い で, ヒ ト に お い て individual difference を compare し た と こ ろ, 6 people の by 験 か ら have ら れ た big 脳 に お け る k_2 numerical は big き な individual difference が recognize め ら れ, traces of MDR1 伝 son の 1236 (C1236T) and 3435 (C3435T) び を ホ モ type で - different を have し て い る by 験 で は, big 脳 に お け る k_ 2 <s:1> value 顕 顕 に small さ った った. は の this study achievements, the central role 薬 content の central transitional に お け る individual difference を consider し た オ ー ダ ー メ ー ド 薬 content treatment に な intelligence を provide useful す る と exam え ら れ る.