ホルモン依存性蛋白分解からみた前立腺癌発症における増殖制御機構の解析とその応用

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前立腺癌はアンドロゲン応答性腫瘍である。その一方で、我々を含む複数のグループがヒト前立腺標本においてエストロゲン受容体が発現していることを示していることや発癌ラットの実験からエストロゲンも前立腺癌の発症に関与していることが示唆されている。本研究ではホルモン応答から細胞増殖を誘導する分子機構の解明を目指し、検討を行った。昨年度、前立腺細胞が癌細胞へと悪性転換する機序において重要な役割をはたす候補遺伝子の探索の結果、EBAG9が前立腺癌の悪性度に伴い発現上昇することを報告した(Int.J.Cancer 106;310-315,2003)。本年度においては、EBAG9を過剰発現させた癌細胞株がin vivoでの腫瘍増殖能を亢進させることを発見した(Cancer Res.In press)。EBAG9はその転写調節領域においてエストロゲン応答部位を有し、エストロゲンにより発現増加するホルモン応答性を有していることが示されていることから、ホルモン依存性に前立腺細胞が癌化する際にその細胞増殖を制御している可能性がある。ホルモン応答による細胞増殖制御機構を解明するには細胞周期制御機構を理解する必要がある。本研究において、前立腺上皮細胞が癌化する際には細胞周期の負の制御因子である14-3-3σが劇的に減少することを発見した(Biochem Biophys Res Commun 319;795-800,2004)。同時にこの発現減少はメチル化に伴う転写レベルでの発現減少と蛋白分解亢進による発現減少の両面から制御されていることを見出した。我々は14-3-3σが乳癌においてエストロゲン応答遺伝子Efpにより蛋白分解をうけることを発見しており、前立腺癌においてもこの機序による分解が行われているかが注目される。今後、これら遺伝子群による癌発症の分子機構を解明することで新たなる前立腺癌治療への応用が期待される。