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SSA/Ro52分子の構造と機能解析及びそのSLE等膠原病への治療応用

SSA/Ro52分子的结构和功能分析及其在SLE等胶原疾病中的治疗应用

基本信息

批准号：
16659261
负责人：
森本幾夫
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659261/
关键词：
Ro52 SLE シェーグレン症候群 CD28 IL-2 p-body T細胞活性化自己抗原 IL-2産生 TRIM motif Ring Finger B BOX Jurkat T cell ミトコンドリア

项目摘要

Ro52は分子量52KDでRing finger, B Box, Coiled CoilドメインとさらにC端にRet Finger Protein(RFP)ドメインを有する分子である。この分子に対する自己抗体はシェーグレン症候群(SS)やSystemic Lupus Erythematosus(SLE)等の自己免疫疾患の患者から特徴的に検出されており、SSの診断マーカーとなっている。Ro52を認識する自己抗体が高頻度にみられるSSでは唾液腺などにリンパ球の浸潤がみられるがそのリンパ球はCD4陽性のT細胞であり、抗原刺激により活性化されている事も明らかになっている。このようにSSの病態においてT細胞の役割は非常に重要である。しかし現在のところ、この自己抗体産生に関する免疫寛容破綻のメカニズムやRo52の機能については全く明らかにされていない。我々は機序解明の糸口として、Ro52の過剰発現Jurkat T細胞株を作成したところ、CD3+CD28刺激のみならずCD28の単独刺激においてもIL-2産生の亢進がみられた。一方Jurkatの内在性のRo52をノックダウンさせるとCD3+CD28刺激でIL-2の産生がコントロールに比べて有意に減少した。この現象はRo52がCD28の活性化経絡に関与していることを示しており、Ro52の発現上昇がCD28の感受性を引き上げその結果、免疫的寛容を破綻させ、自己免疫疾患への引き金となる可能性を強く示唆した。さらにこの過剰発現の実験により、CD28刺激の際にRo52が局在変化を起こす事も明らかになった。以上より我々はRo52が引き起こす、IL-2産生機序解明のため、Ro52結合分子を探索してきた。その結果、Ro52と共局在し、共沈する分子を数個明らかにした。これらは、DCP1(Decapping enzyme 1)、DCP2(Decapping enzyme 2)でいずれもp-body(Processing body)と呼ばれる細胞質の小体に局在する分子であった。この両分子はmRNAのDecappingに関わる分子でmRNA量を負の方向に制御している。今後Ro52がDecapping活性に関わるメカニズムを明らかにして行く予定である。実際、T細胞活性化機構にはRNAのDegradationが関わる事が明らかになっているが、Ro52とDCP2がこのRNA Degradationにどのように関わるのかについても今後検討して行く。

Ro52 Ring finger, B Box, Coiled Coil, C-terminal Ret Finger Protein(RFP) These molecules are associated with the detection and diagnosis of autoimmune disorders such as Systemic Lupus Erythematosus(SLE) and systemic lupus erythematosus (SS). Ro52 recognition of their own antibodies is high frequency, SS, salivary gland infiltration, CD4 positive T cells, antigen stimulation, activation, and events. This is a very important issue for T cells. The immune response to Ro-52 is not the same as the immune response to Ro-52. The expression of Ro52 in Jurkat T cell line was induced by CD3 + CD28 stimulation and CD28 alone stimulation. On the other hand, the intrinsic Ro52 of Jurkat was significantly reduced by CD3 + CD28 stimulation. This phenomenon is related to the activation of Ro52 and CD28, the increase of Ro52, the increase of CD28 sensitivity, the increase of immune tolerance, and the possibility of immune disease. When the CD28 is activated, Ro52 is activated. The mechanism of IL-2 production was clarified and the binding molecules of Ro52 were explored. The result is that Ro52 is in the middle of the ocean, and the molecules are in the middle of the ocean. DCP1(Decapping enzyme 1) and DCP2(Decapping enzyme 2) are included in the p-body(Processing body) and the cytoplasm of the cell. This molecule is related to mRNA Decapping, and the molecular mRNA quantity is controlled in the negative direction. From now on, Ro52 Decapping activity will be determined. In fact, the T cell activation mechanism is related to RNA Degradation, Ro52 and DCP2 are related to RNA Degradation.

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

HTLV-I Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L).

HTLV-I Tax 诱导并与 Crk 相关底物淋巴细胞类型 (Cas-L) 相关。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Oncogene 24
影响因子：
0
作者：
Iwata S;Morimoto C;et al.
通讯作者：
et al.

Roxithromycin specifically inhibits development of collagen induced arthritis and production of proinflammatory cytokines by human T cells and macrophages.

罗红霉素特异性抑制胶原诱导的关节炎的发展以及人类 T 细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
J Rheumatol 32
影响因子：
0
作者：
Urasaki Y;Morimoto C;et al.
通讯作者：
et al.

Nedd9 Protein, a Cas-L Homologue, Is Upregulated After Transient Global Ischemia in Rats: Possible Involvement of Nedd9 in the Differentiation of Neurons After Ischemia

DOI：
10.1161/01.str.0000185672.10390.30
发表时间：
2005-11
期刊：
Stroke
影响因子：
8.3
作者：
Takahiro Sasaki;S. Iwata;H. Okano;Y. Urasaki;Junichi Hamada;Hirotoshi Tanaka;N. Dang;H. Okano;C. Morimoto
通讯作者：
Takahiro Sasaki;S. Iwata;H. Okano;Y. Urasaki;Junichi Hamada;Hirotoshi Tanaka;N. Dang;H. Okano;C. Morimoto

Regulation of p38 phosphorylation and topoisomerase llalpha expression in the B-cell lymphoma line Jiyoye by CD26/dipeptidyl peptidase IV is associated with enhanced in vitro and in vivo sensitivity to doxorubicin.

CD26/二肽基肽酶 IV 对 B 细胞淋巴瘤系 Jiyoye 中 p38 磷酸化和拓扑异构酶 llalpha 表达的调节与体外和体内对阿霉素敏感性的增强有关。