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HTLV-1蛋白taxとCas-Lの相互作用の解析とATL・HAAPへの治療応用

HTLV-1蛋白类与Cas-L相互作用分析及ATL/HAAP治疗应用

基本信息

批准号：
14657116
负责人：
森本幾夫
金额：
$ 1.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

β1インテグリンはファイブロネクチンなどの細胞外基質やVCAMの受容体として、細胞接着のみならず細胞の増殖、遊走、アポトーシス等の生物学的なプロセスに重要な役割を果たしている。我々がT細胞においてクローニングしたCas-L(Crk-associated substrate lymphocyte type)は、インテグリンの架橋により強くチロシンリン酸化を受けるドッキング蛋白質である。Cas-Lの成人T細胞白血病(Adult T cell Leukemia : ATL)の病態生理における役割を検討した。ATL患者腫瘍細胞及びHTLV-1感染T細胞株において、Cas-L蛋白の発現及びチロシンリン酸化亢進が認められた。Cas-LのATLの病態への役割を検討のため、細胞遊走能及び蛋白のチロシンリン酸化を検討したところ、JPX-9細胞株において、HTLV-1 Taxの誘導に伴い,Cas-Lの発現が増強し、フィブロネクチンをコートした膜上での細胞遊走も亢進した。さらにTwo-hybrid法を用いてHTLV-1感染T細胞株由来のライブラリーからCas-L結合分子のスクリーニングを行った結果、Taxが結合蛋白であることが同定された。共沈実験でCas-Lのセリンリッチ部位がTaxへの最も高アフィニティ結合部位であり、Cas-LとTaxは細胞質部位で共局在することがconfocal microscopyで明らかにされた。さらにCas-Lの強発現によりTax由来NF-κBの活性化を抑制するが、Tax-反応要素(TRE)は影響されず、このことからCas-Lは特異的にTaxによるNF-κB経路を調節することが判明した。このようにCas-LはATLの病態に鍵となる分子であることが示唆され、Cas-LとTaxとの相互作用の理解をさらに深めることは、ATLの新しい治療法開発に繋がる可能性がある。

β1インテグリンはファイブロネクチンなどの extracellular matrix やVCAM の receptor として、cell adhesion のThe proliferation, migration, and migration of cells are important in the biology of the human body. I am a T-cell Cas-L(Crk-associated substrate lymphocyte) type)は, インテグリンのbridged によりstrong くチロシンリンacidified をReceived けるドッキングprotein である. Cas-L's Pathological Physiology of Adult T Cell Leukemia (ATL). In ATL patients, tumor cells and HTLV-1-infected T-cell lines showed increased expression of Cas-L protein and acidification of HTLV-1-infected T cells. Cas-L のATL の morbidity への labor cut を検のため, cell migration and び protein のチロシリン acidification を検したところ, JPX-9 cell line において, HTLV-1 The induction of Tax is accompanied by the increase of the appearance of Cas-L, and the migration of cells on the membrane is enhanced when the cells are on the same membrane.さらにTwo-hybrid methodをUsing いてHTLV-1 to infect T cell linesのライブラリーからC as-L binding molecule のスクリーニングを行った results, Tax が binding protein であることが同定された. Co-precipitation 実験でCas-LのセリンリッチpartsがTaxへのmostも高アフィニティjoint part The location of Cas-L and the cytoplasmic part of Cas-L are in the same area. microscopyで明らかにされた.さらにCas-L's strong appearance and origin of NF-κB activation and inhibition of Tax, Tax-reactive element (TRE) It has been shown that the specific Taxonomy of Cas-L affects the regulation of Cas-L and NF-κB. Cas-LとTa xとのinteractionのunderstandingをさらに深めることは, ATLの新しいtreatment open発に线がるpossibilityがある.