癌浸潤・転移におけるβ1インテグリン及び関連分子の役割の解明と臨床応用の探索

阐明β1整合素及相关分子在癌症侵袭转移中的作用及临床应用探索

• 批准号: 18013017
• 负责人: 森本 幾夫
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013017/
• 关键词: β1インテグリン; Cas-L; Nck; SHP-2; 細胞遊走; ERK; p130^<Cas>; Efs; TGF-β; Lipid raft; Smad; 接着分子

β1インテグリン分子は接着分子としてのみならずシグナル伝達分子として、癌細胞の転移、浸潤、生存、増殖に関与する。本研究はインテグリン刺激によってチロシンリン酸化される分子として我々が確立したCas-Lに関して以下の結果を得たので報告する。(1)これまでにアダプター蛋白Nckがlipid raftにおいてCas-L SDヘチロシンリン酸化依存的に結合すること、Cas-L RNAi或いはdominant negative型Nckの導入により、サイトカイン産生・細胞遊走能が阻害されること、チロシンボスファターゼSHP-2とCas-L SDの結合、SHP-2 RNAiの導入による細胞遊走能の阻害を明らかにした。293T細胞に共発現させたCas-LとSHP-2が細胞辺縁部のleading edgeに共局在することを見出している。また、SHP-2 RNAiの導入によりERKの活性化低下が確認された。また、サイトカイン産生能・細胞遊走能が充進しているCas-L導入T細胞株においてMAPK経路のうち、ERK,p38の活性化は不変だが、JNKの恒常的活性化が起きている事を見出した。(2)EGF刺激等の増殖因子受容体型チロシンキナーゼによるp130Casのチロシンリン酸化が報告されているがその詳細な機序は不明である。我々はこれまでに、EGF刺激によるCas-Lのチロシンリン酸化とそのEGFR阻害剤Gefitinibによる特異的阻害、Cas-L RNAiにより、EGFに対する細胞遊走が阻害されることを見出した。SCIDマウスへの皮下移植を用いた検討では、Cas-L RNAi導入株の腫瘍造生能及び転移能が極めて低下していることを見出し、Cas-Lの関与が強く示唆される。

β1-DNA-linked molecules are closely related to the migration, invasion, survival and proliferation of cancer cells. The results of this study are reported below. (1)The introduction of Cas-L RNAi or a dominant-negative Nck into a cell is a key step in preventing cell migration by binding Cas-L SD to SHP-2 and inhibiting cell migration by binding Cas-L SD to SHP-2. 293T cell co-development Cas-L and SHP-2 co-development at the leading edge of the cell The introduction of SHP-2 RNAi resulted in a decrease in ERK activity. The activation of MAPK pathway, ERK and p38 in Cas-L introduced T cell lines was not changed, and the constant activation of JNK was started. (2)EGF stimulation and other growth factors receptor type of p130Cas and p130Cas and p130Cas are reported in the report. We found that EGF-stimulated Cas-L RNAi and EGFR inhibitor Gefitinib had specific effects on cell migration and inhibition by Cas-L RNAi and EGF. SCID RNAi Transplantation in the Study of Tumor Growth and Migration of Cas-L RNAi Transgenic Strains

项目成果

CD26 Plays a Role in Malignant Mesothelioma Tumor Growth and is a Novel Target for the Treatment of Malignant Mesothelioma

CD26 在恶性间皮瘤肿瘤生长中发挥作用，是治疗恶性间皮瘤的新靶点

• 发表时间: 2007
• 期刊: Clin Cancer Res. (in press)
• 作者: Inamoto T;Morimoto C;et al.
• 通讯作者: et al.

Humanized anti-CD26 monoclonal antibody as a treatment for malignant mesothelioma tumors

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-07-0110
• 发表时间: 2007-07-15
• 期刊: CLINICAL CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.5
• 作者: Inamoto, Teruo;Yamada, Taketo;Morimoto, Chikao
• 通讯作者: Morimoto, Chikao

Stem cell properties and the side population cells as a target for interferon-alpha in adult T-cell leukemia/lymphoma

干细胞特性和侧群细胞作为成人 T 细胞白血病/淋巴瘤中干扰素 α 的靶标

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun. 364
• 作者: Kayo H;Yamazaki H;Nishida H;Dang NH;Morimoto C.
• 通讯作者: Morimoto C.

Knockdown of XAB2 enhances all-trans retinoic acid-induced cellular differentiation in all-trans retinoic acid-sensitive and -resistant cancer cells

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-06-1638
• 发表时间: 2007-02-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Ohnuma-Ishikawa, Kumiko;Morio, Tomohiro;Mizutani, Shuki
• 通讯作者: Mizutani, Shuki

Transcriptional upregulation of ipas gene expression by HIF-1: A negative feedback regulatory circuit in HIF-1-mediated signaling in hypoxic cells.

HIF-1 对 ipas 基因表达的转录上调：缺氧细胞中 HIF-1 介导的信号传导中的负反馈调节回路。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Biol Chem. 282
• 作者: Makino Y;Uenishi R;Okamoto K;Isoe T;Hosono O;Tanaka H;Kanopka A;Poellinger L;Haneda M;Morimoto C.
• 通讯作者: Morimoto C.