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プロドラッグと変換酵素を用いた腫瘍選択的抗癌剤投与法の開発

利用前药和转化酶开发肿瘤选择性抗癌药物给药方法

基本信息

批准号：
16659360
负责人：
井上裕
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659360/
关键词：
プロドラッグ作用型酵素活性腫瘍選択性 SP分画 ABC transporter 5Fu 抗癌剤 ABC tranporter

项目摘要

腫瘍局所に存在する酵素によりプロドラッグを作用型へと変換することを利用した抗癌剤治療が臨床で行われているが、腫瘍での酵素活性をさらに高める工夫をすることで、抗癌剤の腫瘍選択性を高め、抗腫瘍効果の増強と副作用の軽減を目指す。平成16年度は選択的抗腫瘍効果を増進させるためには、より抗腫瘍活性・感受性の高い培養細胞の特色を検索した。肝臓癌細胞株HuH7細胞株ではSP分画が0.9%に認められ、MDR, MPR等々の抗癌剤排出活性が上昇していることが示された。このSP分画とnon-SP分画をターゲットとして、5FU, Gemcittabineに対する抗腫瘍効果を測定したところ、明らかにSP分画での抵抗性が高く癌組織での抗腫瘍活性を上げるためには、癌細胞全てではなくSP分画のみへターゲットを絞ることで効率を上げられる可能性が示された。平成17年度は肝癌以外の大腸癌、胃癌におけるSP分画の採取と、その濃縮(反復分画培養)に成功し、いずれも5Fuに対する抗腫瘍抵抗性を示した。またマイクロアレイ法により、その抗腫瘍抵抗性の基盤である遺伝子の抽出を行ったところ、様々な分子が5Fuの抵抗性に関与することが示唆された。特にABC transporterの種々の分子について検討を行った結果ABCG2を初めとするいくつかの分子がターゲットであることを明らかにすることができた。プロドラッグである5'-DFUR変換酵素であるPyNPase遺伝子導入株においては当初の予定通り5'-DFUR感受性の増大が認められ、その抗腫瘍性の増強を図ることができた。現在この2年間の研究で得られた様々な5FU系抗腫瘍性増強因子をターゲットとする方法を加味することでより有効な実験系の確立を目指している。

Anti-cancer agents that can utilize the enzymes present in tumors to change their action types and functions are now available in clinical practice. This will increase the enzyme activity in tumors and make it easier for anti-cancer agents to be more selective in tumors, enhance their anti-tumor effectiveness, and reduce side effects. In 2016, the anti-tumor effect of the selected cells increased, and the characteristics of the cultured cells with high anti-tumor activity and sensitivity were investigated. Liver cancer cell line HuH7 cell line SP fraction increased to 0.9%, MDR, MPR and other anti-cancer agent excretion activity increased to 0.9%. The SP assay and non-SP assay were used to determine the anti-tumor effect of gemcitabine. The anti-tumor activity of SP assay was higher than that of SP assay and the anti-tumor activity of SP assay was higher than that of SP assay. In 2017, SP analysis of colorectal cancer and gastric cancer other than liver cancer was successfully performed and its anti-tumor resistance was demonstrated. The expression of 5-Fu resistance gene was detected by PCR. Special ABC transporter species molecules in the middle of the discussion results ABCG2 in the beginning, in the middle of the molecule, in the middle of the molecule. The 5'-DFUR enzyme was introduced into the introduced strain, and the sensitivity of the 5'-DFUR gene was increased. The results of this 2-year study show that 5FU is an anti-tumor enhancement factor, and the method for establishing 5 FU anti-tumor enhancement factor has been modified.