イムノグロブリン様受容体分子郡による破骨細胞分化制御に関する研究

免疫球蛋白样受体分子调控破骨细胞分化的研究

基本信息

批准号：
17659077
负责人：
高井俊行
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性関節リウマチにおける骨軟骨破壊のメカニズムの一つとして,破骨細胞の分化と異常活性化が挙げられる.しかしながら破骨細胞の分化プロセス,活性化プロセスにどのような分子機構がはたらいているのかについては十分に理解されていない.これまで破骨細胞の分化には骨芽細胞などから提供されるRANKL (receptor activator of NF-κB ligand)が必要十分と考えられていたが,我々はRANKL以外に多数のIgLR群が活性化する必要があることを突き止めた.つまりIgLRの活性化に利用されている膜アダプターであるFcRγとDAP12が同時に欠損することで破骨細胞の試験官内での分化は完全に阻害され,このマウスは重度の大理石骨病となる.破骨細胞のこの経路による活性化にはPIR-A,OSCAR,TREM-2,SIRPβ1などの既知の活性化型IgLR群および未知の活性化型IgLR群が関与していることが示された.この成果により,慢性関節リウマチ患者の破骨細胞のはたらきの制御は,IgLRを介する活性化経路を人為的に修飾することで達成できる可能性が指摘される.さらに抑制系レセプターの破骨細胞分化に及ぼす影響について研究を進め,PIR-B,ヒトのLILRBのアイソフォームのいくつかのものが破骨細胞上に発現して実際に破骨細胞分化を制御していることを示すデータが得られつつある.これらの成果は破骨細胞分化制御において,免疫系細胞と同様の抑制プロセスの存在を示唆するものであり,その創薬への応用を含めて今後の展開が期待できるレベルに達した.

类风湿关节炎中破骨细胞破坏的机制之一是破骨细胞的分化和异常激活。但是，尚未完全了解哪些分子机制在破骨细胞的分化和激活过程中起作用。到目前为止，由成骨细胞和其他细胞提供的破骨细胞（RANKL）（RANKL）（NF-κB的受体激活剂）的分化。尽管配体被认为是必要和足够的，但我们发现除RANKL以外，还需要激活许多IgLR组。这意味着用来激活IGLR的膜适配器的FCRγ和DAP12的缺乏，完全抑制了测试仪内破骨细胞的分化，从而导致严重的破骨细胞疾病。结果表明，已知的激活的IgLR组，例如PIR-A，Oscar，Trem-2，SiRPβ1和未知的激活IgLR基团通过该途径参与破骨细胞的激活。这一发现是慢性关节的结果。可以指出的是，可以通过人为地通过IGLR进行人工修饰激活途径来控制破骨细胞炎患者的破骨细胞功能。此外，已经对抑制受体对破骨细胞分化的影响进行了研究，并且正在获得数据，表明PIR-B和人LILRB的几种同工型在破骨细胞上表达，并且实际上控制了骨细胞的分化。这些结果表明，在控制破骨细胞分化的情况下，与免疫系统细胞相同的抑制过程，并达到了将来可以预期的水平，包括其在药物发现中的应用。