Fc受容体による中枢神経系の制御機構

Fc受体对中枢神经系统的控制机制

• 批准号: 14657029
• 负责人: 高井 俊行
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657029/
• 关键词: DAP12; Nasu-Hakola disease; Oligodendrocyte; immunoglobulin-like receptor; Schizophrenia; presenile dementia; PIR-B; inhibitory receptor; Th2 response; allergy; dendritic cell

1970年代初頭に初めて症例が報告されたNasu-Hakola病は,多発性の病的骨折,および性格変化などの統合失調症に似た精神神経症状ののち若年性痴呆を必発して死に至る,予後不良の劣性遺伝病である.フィンランドのグループの地道な家系調査とゲノムスクリーニングの結果,2000年に至ってNasu-Hakola病の原因が,免疫系において見い出されていた活性化シグナル伝達を担う膜アダプター分子、DNAX activating protein(DAP)12をコードする遺伝子の欠損であることが同定された.我々はNasu-Hakola病の発症機序を解明する目的でDAP12欠損マウスを作製し,骨および中枢神経系におけるDAP12の役割を検討したところ,このマウスは破骨細胞の発達障害ならびにオリゴデンドロサイトの視床領域での発達障害を示すことを見いだした.Nasu-Hakola病の原因として,従来から脂質代謝の異常,あるいは血管壁の変化によって惹起された大脳白質の慢性循環障害とする説など,確定されていなかったが,DAP12欠損マウスでは脂質代謝異常,ならびに大脳血管の内皮細胞に異常は見いだせなかった.とりわけヒトで若年性の痴呆に至る過程は全く不明であり,DAP12欠損マウスでは2年齢の老化マウスでさえ明白な行動異常は観察されないし、神経細胞の顕著な減少も見られない.DAP12が如何なるレセプターと会合し,その生理的リガンドは何なのか.さらにそのリガンドの脳内分布はどのようになっているのか,などの基本的な知見を蓄積することがヒトのNasu-Hakola病とDAP12欠損マウスとの間に存在する分子レベルでの相違の同定につがなり,これがいずれヒトの精神分裂病や若年性痴呆のひとつのメカニズムの解明につながることを目指したい.本年度は特に骨疾患についての更なる解析を行い,DAP12とともにFcRγも骨形成に関与していることを突き止め,これらアダプター分子群がイムノグロブリン様受容体分子群と会合し,RANKLからのシグナルとともに破骨細胞形成に不可欠であることを解明した.

Two cases at the beginning of the 1970 s initially に め て が report さ れ た Nasu - は Hakola disease, multiple 発 の disease of the fracture, お よ び character - the な ど の identity disorder に symptoms like た spirit god 経 の の ち if in dementia を will 発 し に to る て death, to bad after の recessive heritage 伝 disease で あ る. フ ィ ン ラ ン ド の グ ル ー プ の tunnel な pedigree investigation と ゲ ノ ム ス ク リ ー ニ ン グ の results, 2000 に to っ て Nasu - が の Hakola disease causes, the immune system に お い て see い out さ れ て い た activeness シ グ ナ ル 伝 da を bear う membrane ア ダ プ タ ー molecules, DNAX activating protein(DAP)12をコ をコ ドする ドする 伝 伝 defect である である とが とが fixed された. I 々 は Nasu - Hakola disease の 発 disease machine sequence を interpret す る purpose で DAP12 owe loss マ ウ ス を as し, bone お よ び central god 経 department に お け る DAP12 の service cut を beg し 検 た と こ ろ, こ の マ ウ ス は osteoclast の 発 of handicap of な ら び に オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト の depending on bed area で の 発 of handicap of を shown す こ と を い だ し た. の Nasu - Hakola disease causes と し て, 従 to か ら の abnormal lipid metabolism, あ る い は hemal wall の variations change に よ っ て provoked さ れ た big 脳 chronic circulating handicap of white matter の と す る said な ど, determine さ れ て い な か っ た が, DAP12 owe loss マ ウ ス で は lipid metabolic abnormalities, な ら び に big 脳 に abnormal vascular の endothelial cells は see い だ せ な か っ た. と り わ け ヒ ト で if sex is の dementia に は る process - all unknown く で あ り, DAP12 owe loss マ ウ ス で は 2 years 齢 の aging マ ウ ス で さ え understand な abnormal action は 観 examine さ れ な い し, god 経 cell の sake な reduce も 顕 ら れ な い. DAP12 が how な る レ セ プ タ ー し と rendezvous, そ の physiological リ What ガ ン ド は な の か. さ ら に そ の リ ガ ン ド の 脳 distribution within は ど の よ う に な っ て い る の か, な ど の basic な knowledge accumulation of を す る こ と が ヒ ト の Nasu - Hakola disease と DAP12 owe loss マ ウ ス と の に exist between す る molecular レ ベ ル で の の deemed be に つ が な り, こ れ が い ず れ ヒ ト の schizophrenia Youdaoplaceholder0 If there is age-related dementia, ひと ひと メカニズム メカニズム explain に ながる ながる とを とを とを the fingers of the eyes are た た た. This year は に bone disorders especially に つ い て の more な る parsing を い, DAP12 と と も に FcR gamma も bone formation に masato and し て い る こ と を き check め, こ れ ら ア ダ プ タ ー molecular group of が イ ム ノ グ ロ ブ リ ン others by body molecular group meet と し, RANKL か ら の シ グ ナ ル と と も に osteoclast formation に not owe で あ る こ と を solution Ming た.

项目成果

Yajima K, et al.: "FcγRIIB deficiency with Fas mutation is sufficient for the development of systemic autoimmune disease"Eur. J. Immunol. 33. 1020-1029 (2003)

Yajima K 等人：“具有 Fas 突变的 FcγRIIB 缺陷足以导致系统性自身免疫性疾病的发生”Eur. J.Immunol. 33. 1020-1029 (2003)。

Akiyama K, et al.: "Targeting of apoptotic tumor cells to Fcγ receptors provides efficient and versatile vaccination against tumors by dendritic cells"J. Immunol. 170(4). 1641-1648 (2003)

Akiyama K 等人：“将凋亡的肿瘤细胞靶向 Fcγ 受体提供了树突状细胞针对肿瘤的有效且多功能的疫苗接种”J.Immunol.170(4)。

高井俊行: "DAP12欠損とオリゴデンドロサイト発達障害"CLINICAL NEUROSCIENCE (臨床神経科学). 21(2). 162-164 (2003)

Toshiyuki Takai：“DAP12 缺乏和少突胶质细胞发育障碍”《临床神经科学》21(2) (2003)。

Kaifu T et al.: "Osteopetrosis and thalamic hypomyelinosis with synaptic degeneration in DAP12-deficient mice"J.Clin.Invest.. 111(3). 323-332 (2003)

Kaifu T 等人：“DAP12 缺陷小鼠中的骨石症和丘脑髓鞘减少症伴突触变性”J.Clin.Invest.. 111(3)。

Koga T et al.: "ITAM-mediated costimulatory signals cooperate with RANKL for bone homeostasis"Nature. (in press). (2004)

Koga T 等人：“ITAM 介导的共刺激信号与 RANKL 合作实现骨稳态”Nature。