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動脈硬化におけるNotch-HERP経路の役割の解明と新規治療法の開発

阐明Notch-HERP通路在动脉硬化中的作用并开发新疗法

基本信息

批准号：
17659225
负责人：
倉林正彦
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

Notchシグナル系は、従来から神経系や血球系の細胞分化を制御する経路として研究されていたが、血管平滑筋細胞の分化における役割はほとんど不明であった。本研究ではNotchシグナルの標的分子で心血管特異的に発現するエフェクター分子HERPがSRFと結合し、SRF-myocardin複合体形成を抑制することによって平滑筋細胞分化を抑制することを見出した。HERPの誘導は粥状硬化病変やバルーン傷害後に形成される再狭窄病変において著明に認められることから、HERPを介するメカニズムがこれらの病態における平滑筋脱分化機構の1つであると考えている。また、本研究では、は末梢血単核球において、PDGFやFGF2の存在下に14日間培養すると血管平滑筋細胞に特異的な遺伝子の発現が誘導され、この過程でNotchリガンドや受容体の発現が誘導されること、γ-セクレターゼ阻害薬(DAPT)によって血管平滑筋細胞への分化が抑制されることを見出した。この機構を詳細に解析するため、マウス間葉系幹細胞10T1/2細胞を用いて検討した結果、Notch細胞内ドメイン(NICD)は10T1/2細胞において平滑筋マーカー遺伝子の発現を誘導することを発見した。NotchリガンドJagged1を発現する線維芽細胞と10T1/2細胞との共培養にても同様の結果を得た。筋芽細胞C2C12細胞においてもNotchシグナルで血管平滑筋細胞遺伝子の発現が誘導されたが、血管内皮細胞や3T3線維芽細胞では誘導されなかった。私たちの研究結果は、Notch経路は間葉系細胞において血管平滑筋細胞への分化を誘導すること、平滑筋ミオシン重鎖や平滑筋a-アクチンプロモターにはNotchによって活性化される転写因子RBP-Jkの結合部位があり、血管平滑筋特異的遺伝子自体がNotchシグナルの直接の標的であることを示している。したがって、末梢血単核球が血管壁にて血管平滑筋細胞に分化するメカニズムとしてNotchシグナルが重要であろうと考えている。

The blood cell differentiation is controlled by the blood cell line, the blood cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, the blood vessel smooth muscle cell differentiation, and the blood vessel smooth muscle cell differentiation. In this study, the molecules involved in cardiovascular diseases were identified as HERP SRF complexes, SRF-myocardin complexes, inhibition of smooth muscle cell differentiation and inhibition of smooth muscle cell differentiation. HERP is responsible for the formation of atherosclerotic diseases after atherosclerotic diseases. Restenosis is caused by restenosis. The symptoms of restenosis, the symptoms of atherosclerosis, the signs of pathological changes, the smooth muscle dedifferentiation mechanism, the restenosis syndrome, the restenosis disease, the atherosclerosis, the In this study, peripheral blood nuclear globulin test and PDGF FGF2 assay were used to culture vascular smooth muscle cells within 14 days to induce vascular smooth muscle cell differentiation. After 14 days, the target cells of vascular smooth muscle cells were cultured for 14 days. During the course of the experiment, the target cells of vascular smooth muscle cells were detected, and the cells of vascular smooth muscle cells were blocked by gamma-ray receptor antagonist (DAPT). The whole body is responsible for the analysis of the data, the results of the 10T1/2 cell of the system, the results of the Notch intracellular enzyme (NICD) 10T1/2 cell, the smooth tendons of the cell, and the data of the pilot cell. The results of co-culture of Notch cells and 10T1/2 cells showed that the results were the same as those of 10T1/2 cells. C2C12

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Jagged1-selective notch signaling induces smooth muscle differentiation via a RBP-Jkappa-dependent pathway

Jagged1 选择性缺口信号通过 RBP-Jkappa 依赖性途径诱导平滑肌分化

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
J Biol Chem 281
影响因子：
0
作者：
Doi H;Iso T;Sato H;Yamazaki M;Matsui H;Tanaka T;Manabe I;Arai M;Nagai R;Kurabayashi M.
通讯作者：
Kurabayashi M.

Competitive binding of CREB and ATF2 to cAMP/ATF responsive element regulates eNOS gene expression in endothelial cells