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血管内皮細胞におけるTNFα関連アポトーシス誘導因子TRALの機能の解明

阐明TNFα相关凋亡诱导因子TRAL在血管内皮细胞中的功能

基本信息

批准号：
15659179
负责人：
倉林正彦
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

われわれは前年度までに、TRAIL(TNFα-Related Apoptosis-Inducing Ligand)が血管内皮細胞や気管支上皮、腎尿細管に発現すること、TRAILはBAECの培養上清中に分泌されること、TRAILを血管内皮細胞に添加すると、PI-3キナーゼが活性化し、Aktがリン酸化されること、およびTRAILは、炎症性サイトカインIL-1βによる内皮細胞活性化を抑制する効果があることを明らかにした。われわれは、さらに、IL-1βによる血管内皮細胞の活性化の分子機構を解析した。IL-1b添加によって血管内皮細胞における遺伝子発現は多様に変化するが、転写因子ATF2のリン酸化が誘導されることを見いだした。リン酸化ATF2は種々の炎症性サイトカイン遺伝子のプロモーターに結合し、転写を促進する。そこで、ATF2のリン酸化を抑制する生理活性物質を検討した。その結果、内皮細胞が産生するプロスタサイクリン(PGI2)やeNOS由来のNitric oxide(NO)が、IL-1βによるATF2のリン酸化を強力に抑制することが判明した。PGI2 analogue製剤であるベラプロストナトリウム(BPS)はPGI2と同様にATF2のリン酸化を抑制した。また、BPSは培養血管内皮細胞およびマウス大動脈において、NO産生を増加させた。その機序として、BPSが細胞内cAMP濃度を増加させ、cAMP dependent protein kinase A(PKA)を介したCREBのリン酸化を引き起こし、eNOSプロモーターの活性を増加させることが明らかとなった。プロスタサイクリンアナログのベラプロスト(BPS)は血管内皮細胞におけるeNOS発現を増加させ、このメカニズムとして、cAMP-Response Element(CRE)を介する転写レベルの調節が重要であった。CREにはCREBが結合することが知られており、BPSはCREBのリン酸化を惹起することによって転写活性を増強させることが明らかになった。以上より、血管内皮細胞がもつ動脈硬化抑制機能は、TRAILによるPI3キナーゼ経路の他、PGI2によるPKA/CREB経路が重要であることが明らかとなった。

In the previous year, TRAIL (TNF α-Related Apoptosis-Inducing Ligand) vascular endothelial cells, vascular branch epithelium, urine tube, TRAIL BAEC culture supernatant, TRAIL vascular endothelial cells, PI-3, Akt, acidification, TRAIL, etc. Inflammatory thrombocytopenia (IL-1 β), endothelial cell activation (endothelial cell activation), inhibition of endothelial cell activation, inhibition of endothelial cell activation, activation of endothelial cells, activation of endothelial cells. The molecular mechanism of activation of vascular endothelial cells was analyzed by molecular analysis. IL-1 β-adenosine triphosphate was used to activate vascular endothelial cells. The addition of IL-1b to vascular endothelial cells shows that there are many factors, such as ATF2, acidification, acidification, and so on. To acidify ATF2 several kinds of inflammatory drugs, to induce inflammation, to induce inflammation, to combine drugs, to combine them, and to write them to promote them. Inhibition of physiological activity by acidification by ATF2. The results showed that the endothelial cells derived from Nitric oxide (NO), IL-1 β, ATF2, acidification, inhibition, inhibition, and identification of eNOS (PGI2). PGI2 analogue is the same as ATF2. Acidification inhibits inhibition. The endothelial cells of blood vessels were incubated with BPS, and the endothelial cells of blood vessels were incubated with NO. The machine sequence, the BPS intracellular cAMP concentration, the cAMP dependent protein kinase A (PKA), the CREB acidification, the eNOS activity, the sensitivity, the temperature, the temperature and the temperature. The vascular endothelial cells (BPS), the vascular endothelial cells (eNOS), the vascular endothelial cells, the eNOS cells, the vascular endothelial cells, the vascular endothelial cells, The combination of CRE, CREB and chemical acidification has caused significant changes in the writing activity of CREB. The above drugs, vascular endothelial cell cytopathic anti-sclerotic mechanism, TRAIL