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マクロファージにおけるPPARγを介する動脈硬化関連遺伝子の発現抑制機構の解明

阐明巨噬细胞中PPARγ抑制动脉粥样硬化相关基因表达的机制

基本信息

批准号：
13877101
负责人：
倉林正彦
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

動脈硬化の発症と進展において単球からマクロファージへの変換は重要である。血管内皮を通り抜け、周囲のサイトカインによってマクロファージに変換することによって、酸化LDLを貪食し、泡沫細胞にさらに変換することによって、脂質に富む不安定プラークの形成へと繋がる。本研究においては、ヒト単球性白血病細胞THP-1細胞を用いて、単球からマクロファージへの変換の分子機構を解析した。THP-1細胞はホルボールエステルにて刺激することによって48時間以内にマクロファージに変換する。この過程でマクロファージに特異的な遺伝子の一つであるオステオポンチンが誘導された。オステオポンチンは、細胞外マトリックス蛋白であり、動脈硬化を促進する作用をもつ。オステオポンチン遺伝子のプロモーター活性は、単球からマクロファージへの変換に伴って増加した。また、この増加は、PPARγリガンドであるトログリタゾンによって著明に抑制された。オステオポンチンプロモーターコンストラクトとPPARγの発現ベクターとの共トランスフェクションによってプロモーター活性は抑制された。この抑制には、プロモーター部位で-990の部位に存在するA/T-に富む配列が重要であった。この配列には、PPARγは結合せず、ホメオボックス蛋白が結合した。また、ゲルシフトアッセイにて、この配列を認識する核蛋白は、マクロファージへの変換に伴って誘導される蛋白であることが判明した。このホメオボックス蛋白はマクロファージへの変換過程に機能する可能性があり、現在、その蛋白をコードする遺伝子のクローニングを行っている。

Arteriosclerosis and progression of arteriosclerosis are important. Vascular endothelium を pass り抜け, zhou囲のサイトカインによってマクロファージに変change することによって, acidified LD Lをgluttonyし, foam cell にさらに変change することによって, lipid rich むrestless プラークの formation へとsystem がる. In this study, we analyzed the molecular structure of THP-1 leukemia cells using THP-1 cells. THP-1 cells can be stimulated by the stimulation of THP-1 cells within 48 hours.このPROCEDURE でマクロファージにSpecial な伝子の一つであるオステオポンチンがinducing された.オステオポンチンは, extracellular マトリックスprotein であり, arteriosclerosis をpromoting するeffect をもつ.オステオポンチン缝子のプロモーターactive は, 単spherical からマクロファージへの変change に companion ってincrease plus した.また, このincreasing は, PPARγ リガンドであるトログリタゾンによって明に suppress された.オステオポンチンプロモーターコンストラクトとPPARγの発成ベクターとの公トランスフェクションによってプロモーターactivity は inhibits された.この inhibitory part, プロモーターpart で-990 のpart に existence するA/T-にrich む arrangement がであった. It is a combination of PPARγ, PPARγ, and PPARγ.また、ゲルシフトアッセイにて、この配arrayをKnowledge of するnuclear protein は、マクThe ロファージへの変changes the companion って inducing the されるprotein であることが clarifies した.このホメオボックスprotein はマクロファージへの変change processにfunctionするpossibilityがあり、Now、そのproteinをコードする伝子のクローニングを行っている.