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循環調節ペプチドを用いた新たな難治性肺疾患治療の開発

利用循环调节肽开发治疗难治性肺部疾病的新疗法

基本信息

批准号：
17659250
负责人：
永谷憲歳
金额：
$ 2.05万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

成人呼吸促迫症候群(ARDS)と肺動脈性肺高血圧症(PAH)に対する新規の治療法開発を行った。(1)ARDSなどの急性肺障害は、肺毛細血管の炎症と肺血管透過性充進、アポトーシスに起因する難治性肺疾患である。血管拡張作用をもっ循環調節ペプチドとして発見されたアドレノメデュリン(AM)は、近年、抗炎症作用、血管透過性充進抑制作用、抗アポトーシス作用を持つことが示された。そこでリポポリサッカライド(LPS)を用いた急性肺障害ラットに対するAMの治療効果を検討した。AM持続投与はLPSにより生じる肺組織障害、肺胞洗浄液(BALF)中の炎症細胞浸潤や炎症性サイトカインの増加、血管透過性の指標となるBALF中の蛋白濃度上昇を有意に改善させ、肺胞壁細胞のアポトーシスも抑制した。また、これらの効果は重篤な血圧低下を起こさない投与量で認められた。AMは急性肺障害、特にARDSの新たな治療薬となる可能性が示された。(2)PAHは進行性に肺血管抵抗が増加し、右心不全から死に至る難治性肺疾患である。既存薬のプロスタサイクリン(PGI_2)は代謝時間が極めて短いために持続投与が必要であり、治療抵抗例も存在する。そこで徐放型PGI_2アゴニストを開発し、モノクロタリン(MCT)を用いた肺高血圧ラットへの治療効果を検討した。PLGAでポリマー化された製剤は1回の皮下投与で血中薬物濃度と、セカンドメッセンジャーであるcAMPの血中濃度を約3週間上昇させた。また、1回の皮下投与でMCT投与により生じる右室収縮期圧の上昇、右室肥大、肺動脈中膜肥厚を改善させた。これらの効果は血管拡張作用に加えて、この製剤が新たにもつトロンボキサン合成酵素阻害作用、細胞増殖シグナル(ERKのリン酸化)抑制作用を一部介したものであることが示唆された。この徐放型PGI_2アゴニストはPAHに対する新たな治療薬となる可能性が示された。

Development of new treatments for adult respiratory distress syndrome (ARDS) and pulmonary hypertension (PAH) (1)ARDS, pulmonary capillary inflammation, pulmonary vascular permeability, and causes of refractory lung disease. Vasodilatation is a circulatory regulation mechanism. It has been shown that vasodilatation is an anti-inflammatory mechanism. Vasodilatation is an anti-inflammatory mechanism. The results of treatment of acute lung disease (LPS) were discussed. AM continued to induce lung tissue damage, inflammatory cell infiltration in lung lavage fluid (BALF), increased inflammatory activity, vascular permeability, increased protein concentration in BALF, and inhibition of lung cell wall cell dysfunction caused by LPS. The blood pressure of the patient was lowered. The possibility of new treatments for acute lung injury and ARDS was demonstrated. (2)PAH is progressive, pulmonary vascular resistance increases, right heart insufficiency increases, death increases, and refractory pulmonary disease increases. The metabolic time of the existing drug is extremely short, and the treatment resistance is necessary. A study of the therapeutic effects of pulmonary hypertension with MCT (MCT) was conducted. The concentration of PLGA and cAMP in the blood increased after subcutaneous administration for about 3 weeks. The right ventricular systolic pressure increased, right ventricular hypertrophy and pulmonary hypertrophy were improved after subcutaneous injection of MCT. This effect is partly mediated by the increase of vasodilation and inhibition of ERK activity. The possibility of a new treatment for this type of PAH is demonstrated.

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

CNP infusion attenuates cardiac dysfunction and inflammation in myocarditis. Biochem Biophys Res Commun.

CNP 输注可减轻心肌炎中的心功能障碍和炎症。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Biochem Biophys Res Commun. 27・356
影响因子：
0
作者：
Obata H;Yanagawa B;Tanaka K;Ohnishi S;Kataoka M;Miyahara Y;Ishibashi-Ueda H;Kodama M;Aizawa Y;Kangawa K;Nagaya N
通讯作者：
Nagaya N

Adrenomedullin ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats

DOI：
10.1152/ajplung.00412.2005
发表时间：
2007-08-01
期刊：
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LUNG CELLULAR AND MOLECULAR PHYSIOLOGY
影响因子：
4.9
作者：
Itoh, Takefumi;Obata, Hiroaki;Nagaya, Noritoshi
通讯作者：
Nagaya, Noritoshi

A prostacyclin agonist with thromboxane synthase inhibitory activity (ONO-1301) attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.

具有血栓素合酶抑制活性的前列环素激动剂 (ONO-1301) 可减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 290・1
影响因子：
0
作者：
Murakami S;Nagaya N;Itoh T;Kataoka M;Iwase T;Horio T;Miyahara Y;Sakai Y;Kangawa K;Kimura H.
通讯作者：
Kimura H.

Treatment of cachexia with ghrelin in patients with COPD