創薬シーズとしての性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系の創製と応用

作为药物发现种子的性激素核外作用特异性配体筛选系统的创建和应用

基本信息

批准号：
18659066
负责人：
古川哲史
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659066/
关键词：
性ホルモン核外作用 FRET カベオラ FREP

项目摘要

心血管系における性ホルモン核外作用の検討を行い、エストロゲン・テストステロン・プロゲステロン受容体では古典的な核内受容体ではなく、その交換スプライシングによる短縮型が核外作用を特異的に担う受容体であることが判明した。古典的な核内受容体は、アミノ末端からAF-1(activation factor-1)、DBD(DNA-binding domain)、LBD(ligand-binding domain)、AF-2(activation factor-2)のドメイン構造を有するが、今回同定された核外作用特異的受容体はAF-1が欠損したアイソフォームであった。そこでまず同受容体のクローニングを行い組織発現の検討を行ったところ、心筋細胞、血管内皮細胞では古典的受容体に比べて短縮型受容体が豊富に発現することが判明した。そこで古典的受容体および短縮型受容体と蛍光タンパク質GFPの融合タンパク質を作成し、性ホルモンによる細胞内動態を検討したところ、古典的受容体は予想通りリガンド刺激により核内への移行が起こったが、短縮型受容体は線維芽細胞では古典的受容体同様核内移行が見られたが、心筋細胞・血管内皮細胞においてはリガンド刺激によっても全く核内移行は見られなかった。また短縮型受容体を発現させると、核外作用特異的な生化学的変化が見られることも確認された。以上より、同システムは心血管系における性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系として応用できるものと考えられる。

我们研究了心血管系统中性激素的性激素外核外作用，发现雌激素，睾丸激素和孕激素受体不是经典的核受体，而是通过交换剪接的截断形式，该剪接是一种特异性传递外核外作用的受体。经典的核受体具有AF-1（激活因子-1），DBD（DNA结合结构域），LBD（配体结合域）和AF-2（激活因子-2）的结构域结构，但今天鉴定出的同工型含量为AFAF-1。因此，首先将受体克隆并研究了组织表达，发现截短的受体在心肌细胞和血管内皮细胞中比经典受体更丰富。因此，我们创建了经典受体和截短受体和荧光蛋白GFP的融合蛋白，并检查了性激素引起的细胞内动力学。如预期的那样，由于配体刺激，经典受体被转移到细胞核中，但是正如预期的那样，在成纤维细胞中将截短的受体转移到核中，但即使观察到配体刺激，也未观察到心肌细胞和血管内皮细胞中的核易位。还证实，截短受体的表达表现出特有的生化变化，这些变化特定于核外作用。基于上述，可以认为该系统可以作为心血管系统中性激素外动作特异性配体的性激素外动作特异性配体的筛查系统。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

先天性心疾患を理解するための臨床心臓発生学(II-5章イオンチャネルの構造と不整脈の分子医学)

了解先天性心脏病的临床心脏病学（第 II-5 章：离子通道的结构和心律失常的分子医学）

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
古川哲史;黒川洵子
通讯作者：
黒川洵子

High glucose concentrations impair the activation of K+ channels and proteases in undifferentiated THP-1 monocytes.

高葡萄糖浓度会损害未分化 THP-1 单核细胞中 K 通道和蛋白酶的激活。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J. Med. Dent. Sci. 54
影响因子：
0
作者：
Asaoka H;Kurokawa J;Furukawa T;Shimokado K.
通讯作者：
Shimokado K.

Regulation of cardiac ion channels via non-genomic action of sex steroid hormones : Implication of gender-difference in cardiac arrhythmias.

通过性类固醇激素的非基因组作用调节心脏离子通道：心律失常中性别差异的含义。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Pharmacology Therapeutics (in press)
影响因子：
0
作者：
Furukawa T;Kurokawa J
通讯作者：
Kurokawa J

QT間隔の診かた・考えかた(5章性ホルモンとイオン電流)

如何诊断和思考 QT 间期（第 5 章性激素和离子电流）

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
古川哲史;黒川洵子
通讯作者：
黒川洵子

T75M-KCNJ2 mutation causing Andersen-Tawil syndrome enhances inward rectiffication by changing Mg2+ sensitivity.

T75M-KCNJ2 突变导致 Andersen-Tawil 综合征，通过改变 Mg2 敏感性增强内向整流。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J. Mol. Cell. Cardiol. 43
影响因子：
0
作者：
Tani Y;Miura D;Kurokawa J;Furukawa T.
通讯作者：
Furukawa T.

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通讯作者：
古川哲史