創薬シーズとしての性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系の創製と応用

作为药物发现种子的性激素核外作用特异性配体筛选系统的创建和应用

• 批准号: 18659066
• 负责人: 古川 哲史
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659066/
• 关键词: 性ホルモン; 核外作用; FRET; カベオラ; FREP

心血管系における性ホルモン核外作用の検討を行い、エストロゲン・テストステロン・プロゲステロン受容体では古典的な核内受容体ではなく、その交換スプライシングによる短縮型が核外作用を特異的に担う受容体であることが判明した。古典的な核内受容体は、アミノ末端からAF-1(activation factor-1)、DBD(DNA-binding domain)、LBD(ligand-binding domain)、AF-2(activation factor-2)のドメイン構造を有するが、今回同定された核外作用特異的受容体はAF-1が欠損したアイソフォームであった。そこでまず同受容体のクローニングを行い組織発現の検討を行ったところ、心筋細胞、血管内皮細胞では古典的受容体に比べて短縮型受容体が豊富に発現することが判明した。そこで古典的受容体および短縮型受容体と蛍光タンパク質GFPの融合タンパク質を作成し、性ホルモンによる細胞内動態を検討したところ、古典的受容体は予想通りリガンド刺激により核内への移行が起こったが、短縮型受容体は線維芽細胞では古典的受容体同様核内移行が見られたが、心筋細胞・血管内皮細胞においてはリガンド刺激によっても全く核内移行は見られなかった。また短縮型受容体を発現させると、核外作用特異的な生化学的変化が見られることも確認された。以上より、同システムは心血管系における性ホルモン核外作用特異的リガンドのスクリーニング系として応用できるものと考えられる。

In the cardiovascular system, there is an extranuclear effect on the heart and blood vessel. The classical one is the intranuclear acceptor. The classical "intranuclear receptacle", terminal receptor AF-1 (activation factor-1), DBD (DNA-binding domain), LBD (ligand-binding domain), and AF-2 (activation factor-2) receptor have been created. This time, the receptor for extra-nuclear specific action is called AF-1. The tissue tissue of the same type of receptor has been detected by tissue culture, the heart muscle cell, the vascular endothelial cell, the classical receptor is richer than that of the short-type receptor. the diagnosis is clear. Classical receptacles, short capacitors, GFP fusion cells, classical capacitors, classical capacitors, classical recipients, The heart muscle, the vascular endothelium, the cell, the cell, the stimulation, the whole nucleus, the whole nucleus, the endothelium, the blood cell, the nucleus. The short-term type of receptacle is sensitive to the biochemical characteristics of extra-nuclear activity. The above information is similar to that of the cardiovascular system, and the cardiovascular system.

项目成果

Regulation of cardiac ion channels via non-genomic action of sex steroid hormones : Implication of gender-difference in cardiac arrhythmias.

通过性类固醇激素的非基因组作用调节心脏离子通道：心律失常中性别差异的含义。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Pharmacology Therapeutics (in press)
• 作者: Furukawa T;Kurokawa J
• 通讯作者: Kurokawa J

Genetically encoded bioluminescent indicators via split luciferase complementation for spatio-temporal analysis of cellular signaling.

通过分裂荧光素酶互补进行基因编码的生物发光指示剂，用于细胞信号传导的时空分析。

• 发表时间: 2007
• 作者: 池淵祐樹;高田龍平;伊藤晃成;吉門崇;安西尚彦;金井好克;鈴木洋史;Kaihara A.
• 通讯作者: Kaihara A.

Receptor-independent effects of estrogen on the HERG channel predispose women to drug-indused arrthythmias.

雌激素对 HERG 通道的受体独立作用使女性容易出现药物引起的心律失常。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kurokawa J;Furukawa T.
• 通讯作者: Furukawa T.

先天性心疾患を理解するための臨床心臓発生学(II-5章 イオンチャネルの構造と不整脈の分子医学)

了解先天性心脏病的临床心脏病学（第 II-5 章：离子通道的结构和心律失常的分子医学）

• 发表时间: 2007
• 作者: 古川哲史;黒川洵子
• 通讯作者: 黒川洵子

QT間隔の診かた・考えかた(5章 性ホルモンとイオン電流)

如何诊断和思考 QT 间期（第 5 章性激素和离子电流）

• 发表时间: 2007
• 作者: 古川哲史;黒川洵子
• 通讯作者: 黒川洵子