心房細動の高齢者での発症増加・慢性化を説明する自律的・自己増幅的機構の解明

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スプライシング制御因子RBM20の変異はその機能喪失によりタイチン(TTN)遺伝子などの標的遺伝子のスプライシング異常を介して拡張型心筋症(DCM)を生じるとされてきたが、我々はRBM20変異によるDCM症例において変異が集中するRSRSP配列がRBM20の核移行に重要であり、RSRSP配列の変異はRBM20の核移行能の喪失をもたらし細胞質において凝集体を形成し機能獲得することがDCM発症やその不整脈原性（特に心房細動）に重要であることを報告してきた。昨年度までにRBM20に対するRNA免疫沈降実験を行い細胞質の変異型RBM20凝集体がRNAを内包していることを確認したが、当該年度においてはRNA免疫沈降で得たmRNAを用いて網羅的解析を行った。RNA免疫沈降で得たRBM20結合RNAおよびRbm20 KIマウス心臓における発現変動遺伝子を比較検討したところ、発現低下遺伝子のうち約半数がRBM20結合RNAにenrichされている一方で、発現増加遺伝子のうちRBM20結合RNAは約2割にとどまり、RBM20と結合するRNAは遺伝子発現低下を示しやすいと考えられた。この所見は昨年度までの検討でのRBM20と細胞質において結合すると考えられるコネキシンの遺伝子発現低下をきたす所見に一致すると考えられた。また、これまでの検討から変異型RBM20凝集体は細胞質においてmRNAを内包するRNA顆粒と考えられるが、生理的に細胞質においてRNA代謝を司るRNA顆粒としてP-bodyが知られている。変異型RBM20凝集体とP-bodyの関係性を調べるために免疫染色を行ったところ、凝集体とP-BodyマーカーであるDDX6が共局在していることがみとめられ、変異型RBM20はP-bodyに局在しそのRNA代謝に変容をきたし、DCM発症や心房細動発症に関与していることが示唆された。