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拡張不全の新しいメカニズム:細胞内カルシウム過負荷とタイチンの重要性

舒张功能障碍的新机制：细胞内钙超载和肌联蛋白的重要性

基本信息

批准号：
18659228
负责人：
矢野雅文
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659228/
关键词：
拡張不全タイチン筋小胞体カルシウムリアノジン受容体

项目摘要

高血圧やRAS系の亢進等により肥大した心筋において、さらに過剰な交感神経刺激(β刺激)が加わると、PKAによるRyR2の過リン酸化→FKBP12.6のRyR2からの解離→拡張期Ca2+ leakが生じ、titinの発現亢進を介して左室スティフネスは増大し、拡張不全に至るという仮説を検証するために、大動脈の縮窄ラットに、isoproterenolによるβ受容体刺激を慢性的に加え拡張不全を呈するか否かを検討した。まず、低用量isoproterenol(ISO:1mg/kg/day)を一週間投与するとRyR2の過リン酸化→FKBP 12.6のRyR2からの解離→拡張期Ca2+ leakが生じたが、アンギオテンシンII受容体拮抗薬のカンデサルタン同時投与によりそれらは抑制された。次に、低用量isoproterenolに加えて、腹部大動脈狭窄を作成、4週間負荷したところ、ISO負荷群ではbanding単独群に比し、左室圧、左室肥大は同程度であるものの、左室弛緩は高度に障害されており(Tauの延長、心エコー上E/Aは増大)、左室コンプライアンスも低下の傾向を示していた。titinの蛋白発現量はISO負荷群で多い傾向にあった。心筋組織の繊維化の程度にはISO負荷群と非負荷群で有意な差が無いため、左室コンプライアンスの低下には、titinの蛋白発現増大に伴うdynamic stiffnessの増大が関与していることが示唆された。以上より、慢性的なβ受容体刺激はtitinの蛋白発現量を増大し、拡張不全を生じる可能性があること、さらにアンギオテンシンII受容体拮抗薬は拡張不全の発現をCaハンドリング改善により予防できる可能性が示唆された。

Hyperactivity of the RAS system in high blood pressure, such as hypertrophy of the cardiac muscle, hyperacidification of RyR2 in PKA, dissociation of RyR2 in FKBP12.6, hyperactivity of Ca2 + leak, hyperactivity of titin, hypertrophy of the left ventricular muscle, hypertrophy, hypertrophy of the left ventricular muscle, hypertrophy of the left ventricular muscle, hypertrophy, hypertrophy of the left ventricular muscle, hypertrophy, hypertrophy of the left ventricular muscle Isoproterenol beta receptor stimulation is chronic and incomplete. Low doses of isoproterenol(ISO:1mg/kg/day) were administered weekly to inhibit the acidification of RyR2 → dissociation of RyR2 → Ca2+ leak during relaxation. In addition, the increase of isoproterenol in low dose, the formation of abdominal arterial stenosis, the increase of load during 4 weeks, the ratio of ISO load group to banding group, the increase of left ventricular pressure, the increase of left ventricular hypertrophy, the increase of left ventricular relaxation degree (Tau prolongation, increase of E/A ratio), and the decrease of left ventricular pressure were all indicated. titin protein production is more prone to ISO loading. The degree of myocardial tissue dimensionalization is related to ISO load group and non-load group, intentional difference, decrease of left ventricular protein content, increase of titin protein production, and increase of dynamic stiffness. The possibility that chronic beta receptor stimulation increases protein production of titin and improves protein production of incompletely-developed beta receptor II receptor antagonists increases protein production of incompletely-developed beta receptor II receptor.