口腔形成制御に繋がる新規カルシウム結合タンパク質の同定と解明

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昨年度に同定したカルシウム結合タンパク質のカルシニューリンBと、我々が新規に発見したWD40リピートを持つタンパク質Monadの機能の解明を行った。これまでカルシニューリンBは酵素活性を持つAサブユニットの制御を担っていると考えられてきたが、単独で、カスパーゼ3前駆体と結合してその活性化を促進し、細胞死を制御していることを明らかにした。つまり培養細胞系において、Bサブユニットの過剰発現、または発現抑制は、名種細胞死を来す刺激に対して、その応答性を変化させた。また、マウス骨髄細胞およびRAW細胞はRANKL刺激により破骨細胞に分化して、骨吸収を促進する。その際このBサブユニットはC末端領域でPDドメインを持つタンパク質、PICK1に結合して、破骨細胞の分化の情報伝達を行い、口腔領域の複雑な骨形成・リモデリングに関与していることを明らかにした。一方、機能が不明であったMonadは正常組織、特に精巣や卵巣などの増殖が盛んな組織に多く発現していたが、さらに、プロファイリング・アレイによる検討で、乳癌などの腫瘍組織にも多く発現することが明らかとなった。Monadを高発現させた培養細胞では、カルシニューリンと同様、各種細胞死刺激に対して、より強く応答することを明らかにしているが、腫瘍に発現していることは意外であるため、詳細に検討したところ、細胞死とともにMonad高発現腫瘍細胞はその移動能が抑制されていた。つまり、上皮-間葉系転換を抑制する機能があり、腫瘍の転移制御にも関与していることが明らかにした。これらはカルシニューリンBおよびMonadが複雑な口腔領域の形成過程において、単に細胞の増殖・死のみならず、その性質までも制御していることを示すものと考えられる。