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カルシウム結合タンパク質Ｅｆｐ遺伝子改変マウスを用いた自己免疫性関節炎の研究

钙结合蛋白Efp基因修饰小鼠对自身免疫性关节炎的研究

基本信息

批准号：
15J05761
负责人：
井上真以亜
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05761/
关键词：
自己反応性T細胞レパトア免疫 T細胞自己免疫

项目摘要

本課題では、自己免疫性関節炎発症の根幹である自己反応性T細胞の発生機構を明らかにすることを目指す。以下に、【１】胸腺におけるT 細胞レパトア制御機構の解析と、【２】末梢T細胞の活性化に寄与する翻訳後修飾分子の解析について報告する。【１】カルシウム結合タンパク質Efpによる胸腺細胞の分化制御：Efp欠損による胸腺細胞の正負の選択への影響の評価、及びEfpの下流分子の特定に取り組んだ。Efp下流分子に関しては、特に関節リウマチの疾患感受性が報告されている遺伝子に着目し、EfpによるT細胞レパトア制御に関わる因子の検討を進めた。具体的な方法としては、Efp欠損胸腺細胞にて発現上昇した遺伝子をレトロウイルスベクターにより胸腺細胞に導入した後、胎児胸腺器官培養系にて分化させることで、過剰発現により正負の選択が障害される遺伝子を選定した。今後、候補遺伝子に対する遺伝子欠損マウスの作製し、T細胞レパトア制御を生体レベルで検証することを目指す。【２】新規翻訳後修飾分子によるT細胞の活性制御：TCR刺激に伴って発現上昇する、特定の翻訳後修飾酵素のT細胞特異的遺伝子欠損マウスの解析を行った。当該分子は、iNKT細胞の早期分化と、末梢のCD4およびCD8T細胞の活性化に重要であることが示された。さらにRNA-seq解析やフローサイトメトリー法を用いて、当該分子の下流で制御される遺伝子や、翻訳後修飾の基質を特定した。以上の結果により、当該翻訳後修飾分子の制御異常が、末梢T細胞の異常な活性化に関連する可能性が考えられた。

This topic でで, autoimmune joint inflammation, <s:1> root canal である, self-anti応 T cell <s:1> development mechanism を, らにするにするとをとを aims at す. The following に, 【 1 】 the thymus における t-cell レパトア imperial institutions の analytic と, [2] peripheral t-cell の activeness に send する modification after turn 訳 molecular のについて report する. 【 1 】カルシウム combining タンパク qualitative Efp による thymus cells の suppression: Efp owe loss による thymocyte の plus or minus の sentaku へのの appraisal of 価, and び Efp の low molecular の specific に group take りんだ. Efp low molecular に masato しては, に masato section リウマチの disease susceptibility が report されている heritage 伝に the mesh し, Efp による t-cell レパトア suppression に masato わる factor の beg を検 into めた. Specific な methods としては, Efp owe damage thymocyte にて発 now rising した heritage 伝 son をレトロウイルスベクターにより thymocyte に import した, tire where thymus organ culture system after にて differentiation させることで, turning 発 now により plus or minus の sentaku が handicap of される heritage 伝 son を selected した. In future, alternate but 伝にす seaborne る heritage 伝 son owe loss マウスの as し, T cells レパトア suppression を raw body レベルで検 card することを refers す. [2] modification after new rules turn 訳 molecular による t-cell の active suppression: which is the stimulus に with って発 now rising する, specific modification after の turn 訳 enzymes の T cells specific heritage 伝 son owe loss マウスの parsing line をった. When the molecular は, との early iNKT cells differentiation, peripheral の CD4 およびの CD8T cells activeness に important であることが shown された. さらに RNA - seq parsing やフローサイトメトリをー method with いて, when the molecular の obscene で suppression される heritage 伝や, modification after turn 訳の matrix を specific した. の above results により, when the modification after turn 訳の suppression が, peripheral t-cell の anomaly な activeness に masato even する possibility が exam えられた.