トキシコゲノミクスを基盤とした新規生体防御因子の探索

基于毒物基因组学寻找新的生物防御因子

• 批准号: 19659030
• 负责人: 吉田 武美
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659030/
• 关键词: Nrf2; シトクロムP450; ヘムオキシゲナーゼー1; トキシコゲノミクス; 5-フルオロウラシル; カドミウム; 誘導型-酸化窒素合成酵素; CAR; heme oxygenase-1; NADPH:quinone oxidoreductase-1; マウス; Cyp2b10

昨年度に続いて、各種薬物による酸化ストレス関連研究と新規指標探索を目指した研究を進めた。Nrf2KOマウス由来のマクロファージにおけるリポポリサッカライドによるヘムオキシゲナーゼー1(HO-1)と誘導型-酸化窒素合成酵素(iNOS)の誘導において、経時的な時間差があり、後者が先に誘導され、前者が遅れることを明らかにした。HO-1の誘導剤や阻害剤等を種々用いた結果、前者お誘導に伴い、後者が誘導され、後者は更に前者の誘導を阻害するという誘導型酵素の相互調節が存在することを初めて明らかにした。また、カドミウムがHO-1とともに、CYP2A5を誘導することを明らかにし、Nrf2KOマウスにおいては誘導が認められないことから、本P450酵素誘導は、Nrf2依存性であることを明らかにした。また、膵臓β細胞が酸化ストレスに脆弱であることを明らかにし、システインによる防御効果を詳細な検討を加え、その有用性を示すとともに、糖尿病と関連する新たな観点からの機構解明への緒を開くことができた。一方、抗悪性腫瘍薬として汎用されてている5-フルオロウラシルを用いて、各種抗悪性腫瘍薬の標的部位である骨髄毒性に関して、トキシコゲノミクス解析をwildマウスやNrf2KOマウスで行い、HO-はじめ多くの遺伝子の変動が明らかになり、特に早期にはp53で調節される遺伝子変動が、がん細胞と同様に起きていることが判明した。本件の結果、酸化ストレス関連遺伝子の変動は、かなり遅れて発現していくることも明らかになった。本結果は、抗悪性腫瘍薬の毒性標的となる骨髄の防御方法への方向性を一定程度示唆するものである。

In the past year, the research on acidification of various substances and the exploration of new indicators have been carried out Nrf2KO is derived from the induction of iNOS by HO-1, iNOS is induced first, iNOS is induced second, iNOS is induced third. HO-1 inducers, inhibitors, etc. are used to induce HO-1, which is induced by HO-1, and which is induced by HO-1. HO-1 inducers, inhibitors, etc. are used to induce HO-1. HO-1 inducers, inhibitors, etc. HO-1, CYP2A5, Nrf2KO, Nrf450, Nrf2-dependent. A detailed review of the effects of beta cell acidification on the development of diabetes mellitus In addition, the anti-tumor agent is widely used in the treatment of bone marrow toxicity in various target sites of anti-tumor agents, and the analysis of various types of anti-tumor agents is carried out in wild and Nrf 2 KO cells. HO-1 is responsible for the change of multiple genes, especially in the early stage. p53 is regulated in the early stage. The results of this study show that the changes in the activity of the related genes are different from those of the control group. The results suggest that the resistance to tumor is a target of toxicity, and that the method of defense is directional.

项目成果

Regulation of the susceptibility to xoidative stress by cysteine availability in pancreatic-ceils

通过胰腺细胞中半胱氨酸的可用性调节对氧化应激的易感性

• 发表时间: 2008
• 期刊: Amer. J. Physiol. cell Physiol 295
• 作者: S. Numazawa. H. Sakaguchi;et. al
• 通讯作者: et. al

抗がん剤使用時の簡易懸濁法の適用と医療資源適正使用への関与

抗癌药物使用中简单悬浮法的应用及参与医疗资源的合理利用

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Ashino;R. Yamanaka;M. Yamamoto;H. Shimokawa;K. Sekikawa;Y. Iwakura;S. Shioda;S. Numazawa;T. Yoshida;神田錦吾;杉原加寿子
• 通讯作者: 杉原加寿子

Negaive Feedbavk regulation of lipopolysaccharide-induced inducible nitric oxide synthase gane expression by heme oxygenase-l induction

血红素加氧酶-1诱导脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合酶基因表达的负反馈调节

• 发表时间: 2008
• 期刊: Molecular Immunology 45
• 作者: T. Ashino;R. Yamanaka;et. al
• 通讯作者: et. al

サイトカインノックアウトマウスにおけるミクロクリア活性化学習記憶障害モデルマウスの神経変性機構

细胞因子敲除小鼠微清激活学习记忆障碍模型小鼠神经退行性变机制

• 发表时间: 2008
• 作者: T. Ashino;R. Yamanaka;M. Yamamoto;H. Shimokawa;K. Sekikawa;Y. Iwakura;S. Shioda;S. Numazawa;T. Yoshida;神田錦吾
• 通讯作者: 神田錦吾

Induction of CYP2B10 and CYP2A gene expressions by Nrf2 activators

Nrf2 激活剂诱导 CYP2B10 和 CYP2A 基因表达

• 发表时间: 2007
• 作者: H. Ohkubo;T. Ashino;M. Yamamoto;S. Numazawa;T. Yoshida
• 通讯作者: T. Yoshida