がん細胞に特有なエネルギー代謝に着眼した難治がん治療抵抗性の病態解明と治療応用

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がん細胞は酸素利用可能な状態でもあえてエネルギー効率の悪い嫌気的代謝を行う不思議な性質(Warburg効果)をもっており、がん研究の領域で長年の謎とされてきた。これに対して最近我々は細胞自殺制御の基本メカニズムを明らかにし、そこで得られた知見に基づいて「Warburg効果はがん細胞が好気呼吸による細胞死のリスクを回避しつつ嫌気的代謝により安全にエネルギーを確保しようとする巧妙なサバイバル戦略である」との斬新な仮説を世界に先駆けて提唱するとともに、「好気的エネルギー代謝(ミトコンドリア呼吸)の回復によりがん細胞の細胞死(治療)感受性を回復できる」という新たな可能性を示した。本研究課題はこのような可能性を模索することを目的とするものであるが、今回はアルキル化薬の細胞殺傷効果を増強する薬剤を探索する過程で、正常細胞に対する毒性を増強することなく腫瘍細胞に対する殺細胞効果を増強することのできる薬物を発見した。重要なことにこの薬物は単独でもミートコンドリア呼吸を促進するが、アルキル化薬との併用時にはそのミトコンドリア呼吸促進効果を増強する。また、このアルキル化薬はミトコンドリアBAX, BAKを活性化することで腫瘍細胞に細胞死を誘導するが、この薬物はこのアルキル化薬によるBAX, BAK活性化を促進することが判明した。さらに、ミトコンドリア呼吸を抑制した状態では、この薬物によるアルキル化薬の効果増強作用は失われた。これらの結果はこの薬物がミトコンドリア呼吸の促進を通じて腫瘍細胞の抗がん剤感受性を高めていることを示唆するものであるとともに、ミトコンドリア呼吸の回復ががん細胞の治療耐性克服に有効な手段となりうるとの考え方を裏付けるものである。