非アポトーシス性プログラム細胞死の制御に関わる分子機構の解明

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神経芽腫は自然退縮がしばしば見られる癌としてよく知られているが、その自然退縮のプロセスにアポトーシスとは異なったプログラム細胞死の関与が示唆されていること、Rasの発現が神経芽腫の予後良好因子であることなどに加え、最近の我々の研究からRasがヒトがん細胞に細胞特異的に非アポトーシス性プログラム細胞死を誘導することが明らかになってきた。これらの事実から我々は神経芽腫におけるRas蛋白質の高発現がアポトーシスとは異なったプログラム細胞死を誘導し、その結果腫瘍の自然退縮が起きているのではないかと考えた。この点を確認するために神経芽腫の腫瘍サンプルを用いた免疫染色を行ったところ、自然退縮を起こしやすい神経芽腫のサブグループにおいてRasの高発現部位に一致してアポトーシスとは異なる細胞変性(autophagicd degeneration)が高頻度に起きていることを認めた。また、in vitroにおいても、腫瘍サンプルで認められた所見に一致して、Rasの発現が神経芽腫細胞にアポトーシスとは異なった細胞死autophagic degenerationを誘導することを確認した。これらの結果はRasにより誘導される非アポトーシス性プログラム細胞死が神経芽腫の自然退縮に寄与している可能性を強く示唆していると同時にRasの発現により神経芽腫の細胞死が誘導されるin vitro実験系はより生理的な意義をもつモデルシステムとして有用である。このモデル実験系を用いてRasにより誘導される神経芽腫の細胞死の制御機構について解析を行ったところ、この細胞死はアポトーシスとは全く異なりカスパーゼの活性化を伴わずかつ必要とせず、Bcl-xLによっても抑制されないことなどが明らかになった。また、このような細胞死の制御に関わる分子についても明らかになりつつあり、現在詳細に検討を行っている。