重粒子線によるがん細胞殺傷機序・治療抵抗性機序の解明とその治療応用

点击翻译按钮获取中文摘要

重粒子線によるがん治療は格段に優れた線量分布や高い生物学的効果など、従来の光子線に比べて極めて有利な特徴を有しており、今後のがん放射線治療においてますます大きな役割を担うものと考えられる。しかしながら重粒子線といえども万能ではなく、今後より多くのがん種で満足のゆく治療成績を得るためには、重粒子線によるがん細胞殺傷機序を理解し、その知見に基づきがん細胞に対してより選択的・効果的な重粒子線治療を可能にする新たな方法論を模索することが重要である。本研究課題では主にグリオーマ細胞を用いて、重粒子線(炭素線)照射により誘導される細胞死のメカニズム解析を行った。その結果、重粒子線により誘発されるグリオーマ細胞の細胞死は、少なくとも照射後早期に誘導されるものについては主にカスパーゼ依存的なアポトーシスにより生じていること、また、カスパーゼの活性化がミトコンドリア経路を介しておきていることが明らかになった。さらにMEK-ERK経路に抑制的に作用する阻害剤やsiRNAが重粒子線によるミトコンドリア経路依存的なアポトーシス誘導を抑制したことから、ミトコンドリアの上流域での細胞死シグナル伝達にMEK-ERK経路が関与していることが示唆された。これらの結果はMEK-ERK経路～ミトコンドリア～カスパーゼと至るシグナル伝達経路上の分子を標的としそのシグナル伝達を促進するような薬剤が重粒子線の増感剤となりうる可能性を示唆するものである。実際、例えば、EGF添加によりMEK-ERK経路を活性化させた状態で重粒子線を照射してみたところ、EGFがMEK依存的に細胞死を増強することが判明した。さらにこのような細胞死シグナル伝達が重粒子線に特異的なものか、X線のような光子線にも共通するものか検討を行ったところ、MEK-ERK経路依存的な制御は重粒子線特有なものであることが明らかとなった。