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Ahレセプターの生理的意義と内在性リガンドの生成機構

Ah受体的生理意义和内源性配体生成机制

基本信息

批准号：
20659032
负责人：
榊利之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Toyama Prefectural University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20659032/
关键词：
遺伝子環境癌シグナル伝達発現制御

项目摘要

芳香族炭化水素受容体(AhR)は環境中の化学物質(ベンゾピレンなど)による発がんを促進するが、それとは逆に、大腸がん(特に盲腸がん)の自然発症を抑制することが過去数年の研究から明らかになってきた。すなわち、1) AhR遺伝子欠損(AhR^<-/->)マウスでは生後10週齢以降で盲腸部に腫瘍が自然発症し、最終的には管状腺がんに至る。2) AhRは小腸、盲腸のCryptの底部に存在して腸内細菌に対する生体防御反応に関与しているパネート細胞に主に発現している。3) AhR^<-/->マウスではβ-カテニンの異常蓄積がみられる。AhRはリガンド依存的なE3ユビキチンリガーゼ複合体の構成成分であり、プロテアソーム依存的な蛋白質分解を促進するが、β-カテニンをその基質の一つとすることを培養細胞の系、及びin vivoの腸上皮細胞で明らかにした。腸におけるAhRの活性化は、腸内細菌の働きで生じたトリプトファンやグルコシノレートの代謝体がAhRナチュラルリガンドとして働き、外来性リガンドと同様にβ-カテニンの分解を促進する。AhRと従来のApc経路の関係をApc^<Min/+>とAhR遣伝子の二重遺伝子欠損マウスを用いて解析した。その結果、両者は独立的、かつ、協調的にがん抑制に働いていることが明らかになった。又、この研究結果を利用して、AhRナチュラルリガンドであるI3C(indole-3-carbinol)やDIM(3,3'-diindoylmethane)を含む飼料をApc^<Min/+>マウスに与えたところ小腸、盲腸における発がんが顕著に抑制されることを見出した。以上の研究結果より、AhRは腸内細菌で生成されたリガンド依存的にβ-カテニンを分解することにより発がんを抑制していることが明白となった。しかし、DANマイクロアレイを用いた解析およびAhRアッセイの結果から「リガンドの活性化にCYP1ファミリーに属するシトクロムP450が関わっている」という申請者の仮説は否定された。

Aromatic carbonized water acceptor (AhR) is a chemical substance in the environment that promotes chemical substances in the environment. The natural dysentery of the large intestine and large intestine (special caecum) has been studied in the past few years and has been studied in the past few years.すなわち, 1) AhR defect (AhR^<-/->) マウスではThe cecal swelling and ulceration are natural diseases, and finally the tubular glands are reduced to 10 weeks after birth. 2) AhR is present at the bottom of the small intestine and cecum, and the bacteria in the intestine are responsible for the biological defense reaction and are responsible for the host cells. 3) AhR^<-/->マウスではβ-カテニンのAbnormal accumulationがみられる. AhR はリガンドdependenceなE3ユビキチンリガーゼcomplex component であり、プロテアソームdependenceなproteolysis promotion するが, β-カテニンをその matrix の一つとすることを cultured cell system, and びin vivoのIntestinal epithelial cells are clear and clear. Intestinal Activation of AhR, Intestinal Bacterial Activation and Metabolism of Intestinal BacteriaがAhRナチュラルリガンドとして働き, exogenous リガンドと同様にβ-カテニンのdegradation promotion する. AhRと従来のApc経路の Relationship をApc^<Min/+>とAhR dispatch 伝子の二重狠伝子无码マウスを用いてanalytic した.その results, 両人は independent, かつ, coordinated にがん suppresses に働いていることが明らかになった. Also, the results of the research are utilized, AhRナチュラルリガンドであるI3C(indole-3-carbinol)やDIM(3,3'-diind oylmethane) をcontaining むfeed をApc^<Min/+>マウスに and えたところsmall intestine, cecum における発がんが顕与に inhibit されることを见出した. The above research results show that the production of されたリガンド depends on にβ- in intestinal bacteria.カテニンをbreak down することにより発がんを suppress していることがUnderstand となった.しかし、DANマイクロアレイを Use いたANALYSISおよびAhRアッセイのRESULTSから「リガンドのActivationにCYP1ファミリーに genus するシトクロムP450が开わっている」というApplicant の仮说はnegativeされた.