成人T細胞白血病における副甲状腺ホルモン関連ペプチド遺伝子の活性化機構

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レトロウイルスであるHTLV-I感染に引き続いて起こる成人T細胞白血病(ATL)はしばしば副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHRP)を過剰産生し、高カルシウム血症を合併する。私は、ATL細胞におけるPTHRP遺伝子の活性化機構について研究し、HTLV-Iの産物であるTax蛋白によって活性化されるIL-2/IL-2受容体システムが、PTHRPの産生・分泌を高めること(Endocrinology 1993)、細胞内cAMPセカンドメッセンジャーがPTHRP遺伝子の転写を活性化することを明らかにした(J Biol Chem 1993)。さらにHTLV-I感染によるT細胞の活性化・腫瘍化に伴ってビタミンD受容体が恒常的に過剰発見されること、この受容体との結合を介して活性化ビタミンDである1,25(OH)_2D_3あるいはそのアナログである22-oxa-1,25(OH)_2D_3(OCT)がHTLV-I感染T細胞の増殖およびPTHRP遺伝子転写を抑制することにより、PTHRPの分泌を強力に抑制することを明らかにしてきた(J Biol Chem 1993)。本年度は、ヒトPTHRP遺伝子の調節領域について分子生物学的検討を加え、下流プロモーター領域にcAMPに対する転写の促進に関わるDNAエレメントが存在すること、さらにその上流には転写を抑える負のDNAエレメント(silencer)が存在することを見いだした(manuscript in preparation)。以上の成績は、PTHRP遺伝子が正および負のDNAエレメントによって複雑な転写制御を受けていることを示唆する。