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成人T細胞白血病における副甲状腺ホルモン関連ペプチド遺伝子の活性化機構

成人T细胞白血病甲状旁腺激素相关肽基因的激活机制

基本信息

批准号：
05670842
负责人：
池田恭治
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

レトロウイルスであるHTLV-I感染に引き続いて起こる成人T細胞白血病(ATL)はしばしば副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHRP)を過剰産生し、高カルシウム血症を合併する。私は、ATL細胞におけるPTHRP遺伝子の活性化機構について研究し、HTLV-Iの産物であるTax蛋白によって活性化されるIL-2/IL-2受容体システムが、PTHRPの産生・分泌を高めること(Endocrinology 1993)、細胞内cAMPセカンドメッセンジャーがPTHRP遺伝子の転写を活性化することを明らかにした(J Biol Chem 1993)。さらにHTLV-I感染によるT細胞の活性化・腫瘍化に伴ってビタミンD受容体が恒常的に過剰発見されること、この受容体との結合を介して活性化ビタミンDである1,25(OH)_2D_3あるいはそのアナログである22-oxa-1,25(OH)_2D_3(OCT)がHTLV-I感染T細胞の増殖およびPTHRP遺伝子転写を抑制することにより、PTHRPの分泌を強力に抑制することを明らかにしてきた(J Biol Chem 1993)。本年度は、ヒトPTHRP遺伝子の調節領域について分子生物学的検討を加え、下流プロモーター領域にcAMPに対する転写の促進に関わるDNAエレメントが存在すること、さらにその上流には転写を抑える負のDNAエレメント(silencer)が存在することを見いだした(manuscript in preparation)。以上の成績は、PTHRP遺伝子が正および負のDNAエレメントによって複雑な転写制御を受けていることを示唆する。

Adult T-cell leukemia (ATL) and parathyroid hormone associated disease (PTHRP) are caused by HTLV-I infection. The mechanism of activation of PTHRP gene in ATL cells was studied. The activation of IL-2/IL-2 receptor by Tax protein in HTLV-I product was studied. The production and secretion of PTHRP was studied (Endocrinology 1993). The activation of PTHRP gene in intracellular cAMP was studied (J Biol Chem 1993). The activation and proliferation of T cells associated with HTLV-I infection is mediated by the constant development of receptor binding and the inhibition of receptor binding. The activation and proliferation of T cells associated with HTLV-I infection is mediated by 22-oxa-1,25 (OH)_2D_3(OCT). PTHRP secretion is strongly inhibited (J Biol Chem 1993). This year, the study of molecular biology in the field of regulation of PTHRP gene was conducted in the downstream and downstream fields, and the promotion of cAMP in the upstream and downstream fields. The above results show that the PTHRP gene is positive and negative.