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シトクロムP-450モデルによるN-ニトロソ化合物の酸化的代謝反応

使用细胞色素 P-450 模型进行 N-亚硝基化合物的氧化代谢反应

基本信息

批准号：
05671766
负责人：
望月正隆
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

環境内発がん物質であるN-ニトロソジアルキルアミンの代謝活性化の分子機構解明には、化学的なアプローチが可能であるという点で、酵素系ではない純粋な化学触媒系を用いることが有用であると考えられる。そこで本研究では、N-ニトロソジアルキルアミンの代謝活性化をポルフィリン金属錯体と酸化剤によるシトクロムP-450の化学モデル系を用いて再現することを試みた。また、代謝活性化系としてモデル系を用いた突然変異原性の検出が可能であるか検討した。1.テトラフェニルポルフィリン鉄錯体およびその誘導体と各種酸化剤を用いたモデル系において、N-ニトロソジアルキルアミンのalpha-水酸化に由来した脱アルキル化反応を追跡し、反応条件の検討を行った。その結果、以下の傾向があることがわかった。1)モデル系におけるN-ニトロソジアルキルアミンの脱アルキル化反応は溶媒効果を強く受け、アセトニトリルを用いた系で良好に進行した。2)ポルフィリン金属錯体には、メソ位フェニル基の水素をすべてフッ素に置換したテトラキス(ペンタフルオロフエニル)ポルフィリン鉄錯体を用いた系で最も触媒率が高く、これはポルフィリンの安定性と立体効果に起因するするものと考えた。3)酸化剤はヨードソベンゼンを用いた系で顕著に反応が進行した。以上の結果は、3級アミンであるN,N-ジメチルアニリンの脱アルキル化反応とは傾向が異なった。2.細菌の突然変異を指標した変異原性試験において、S9mixの代わりにポルフィリン金属錯体/酸化剤を使用したモデル系を用い、N-ニトロソジアルキルアミンの変異原性の検出を試みた。テトラキス(ペンタフルオロフェニル)ポルフィリン鉄錯体およびtert-ブチルヒドロペルオキシドの存在下、N-ニトロソジアルキルアミン(アルキル=メチル、エチル、プロピル、ブチル)のSalmonella typhimurium YG7108株に対する変異原性が発現した。この変異原活性は、プレインキュベーション時間およびN-ニトロソジアルキルアミン濃度に依存した。この結果は、N-ニトロソジアルキルアミンの代謝活性化をモデル系において再現できたことを明確に示した。

The molecular mechanism of metabolic activation of environmental substances, chemical substances, enzyme systems, chemical catalyst systems, etc. In this study, the metabolic activation of N-nitrogen-containing compounds was studied. The chemical system of P-450 was studied. The metabolic activation system is used to detect the possibility of sudden heterogenicity. 1. A study of the origin and reaction conditions of alpha-acidification of iron complex and various acidifying agents. As a result, the following trends are likely to occur. 1) The N-type solvent system has been successfully applied to the solvent system. 2) The metal complex is characterized by high catalytic efficiency, stability and stereo effect. 3)The acid solution is to be used in the middle of the reaction. The above results show that there is a difference in the tendency of N,N- 2. The bacterial mutation index is different from the original test, S9mix generation is different from the original test. The heterogenicity of Salmonella typhimurium YG7108 strain was detected in the presence of N-terminal terminal The activity of these allogens depends on the concentration of the N-terminal and the time of its release. The results of this study clearly show that the metabolic activation of N-terminal complex is very important for the development of N-terminal complex.