Nーヒドロキシメチルアミド化合物の生物活性の作用機構の解明

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Nー(ヒドロキシメチル)ベンズアミドを母体化合物とし、そのパラ位に電子供与基としてメトキシ基を、電子吸引基としてフルオロ基・ブロム基・シアノ基・ニトロ基を持つ誘導体、さらにNー(ヒドロキシメチル)フタルイミドを収率20〜80%で合成することができた。これらNーヒドロキシメチル化合物は弱塩基性条件下で加水分解が進行し、その速度は電子吸引性置換基によって増大することを見出した。細菌に対する変異原性試験をアルキル化剤などの塩基対置換型の変異原に高い感受性を示すSalmonella typhーimurium TA100株および、ホルムアルデヒドや過酸化物などの変異原に対し感受性に高いSalmonella typhimuーrium TA102株を用い、陽性対照としてホルムアルデヒドを用いて検定した。加水分解を受けやすいNー(ヒドロキシメチル)フタルイミドはTA100株TA102株のいずれにもホルムアルデヒドと同様の変異原性を示した。また、その他のNーヒドロキシメチル化合物は前培養におこなうことでTA102株に対し毒性を示したが、それ自身では変異原性を示さないことが明らかとなった。この結果はNーヒドロキシメチル化合物が加水分解をうけることで生成するホルムアルデヒドによって変異原性が現れていることを示している。ヒト培養白血病細胞であるUー937およびHLー60に対してNーヒドロキシメチル化合物はホルムアルデヒド由来と考えられる増殖阻害を示した。一方、これらの化合物によって分化誘導に伴う形態変化、酵素の誘導、貪食能が観測された、NBT還元能においても、陽性対照として用いたTPAで65〜70%に対して30〜55%の分化誘導がみられた。これらの化合物の分化誘導能は水溶液中で安定な化合物ほど大きかった。以上の結果から、Nーヒドロキシメチル化合物の分化誘導活性の発現は分解生成物であるホルムアルデヒドによるものではなく、メチレンイミンまたはメチレンイミニウムイオンに由来する可能性が高いことが示唆された。