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金属ポルフィリン-酸化剤によるN-ニトロソジアルキルアミンの代謝活性化

金属卟啉氧化剂对 N-亚硝基二烷基胺的代谢活化

基本信息

批准号：
06672110
负责人：
望月正隆
金额：
--
依托单位：
Kyoritsu University of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

環境内化学発がん物質であるN-ニトロソジアルキルアミンは、生体内酵素であるシトクロムP450により代謝活性化を受けて発がん性および突然変異原性を発現する。代謝活性化の第一段階としてP450によるα位炭素の水酸化反応が重要であるが、このα-水酸化体に至るまでの詳細な分子機構については未だ不明な点が多い。本研究では、N-ニトロソジアルキルアミンの代謝機構の検討にシトクロムP450の化学モデル系を応用することを目的とした。金属ポルフィリン/酸化剤モデル系においてN-ニトロソジアルキルアミンが酸化的分解を受け、代謝産物としてアルデヒド、アルコール、および亜硝酸/硝酸イオンを生成することを確認した。この結果、モデル系においても酵素系と同様、代謝活性化経路であるα-水酸化に基づく脱アルキル化、および解毒経路として知られる脱ニトロソ化の二つのP450様の反応が進行することが明らかとなった。また、モデル系の反応ではN-ニトロソジアルキルアミンへ酸化される経路も認めた。さらに、モデル系の存在下、N-ニトロソジアルキルアミン(アルキル=プロピル、ブチル)のSalmonella typhimurium TA1535株に対する突然変異原性を検出した。また、アルキル化剤に感受性の高いSalmonella typhimurium YG7108株を用いることにより、N-ニトロソジアルキルアミン(アルキル=メチル、エチル、プロピル、ブチル)の変異原性を効果的に検出することができ、モデル系においてN-ニトロソジアルキルアミンの代謝活性化が進行していることを明確に示した。モデル系を用いて不安定反応中間体の捕捉を試みたところ、N-ニトロソジアルキルアミン由来の炭素ラジカル種の生成をESR測定により認めた。このことから、N-ニトロソジアルキルアミンのα-水酸化として、水素引き抜き反応により生じるα位炭素ラジカルをもつニトロサミンを中間体としている機構を推定した。シトクロムP450の化学モデル系は、酵素非存在下におけるN-ニトロソジアルキルアミンの代謝活性化を可能にした。モデル系はタンパク質が存在しないため、不安定代謝中間体の捕捉、微量代謝物の単離同定が可能となり、化学的手法に基づいた反応機構の検討に有用である。実験動物を用いない純粋な化学触媒系であるシトクロムP450モデル系は、様々な化学物質への応用が期待できる。

Chemical substances in the environment, N-ニトロソジアルキルアミンは, enzymes in the body, Tokoro P450 is metabolically activated and is subject to allergenicity and sudden allergenicity. The first stage of metabolic activation is P450 and α-position carbon is water acidification and reaction is important. , このα-water acidified body に to るまでのDetailsなMolecular structure については不だUnknownなPointが多い. This study focuses on the metabolic mechanism of N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-H-N The chemical モデル system of STOCK P450 is used for the purpose of シトクロムP450. Metal ポルフィリン/Acidified モデル series においてN-ニトロソジアルキルアミンがAcidified decomposition をReceive け, The metabolites are としてアルデヒド, アルコール, およびnitric acid/nitric acid イオンをGeneration することをconfirmationした. Result of この, モデル system においても enzyme system と様, metabolic activation of 経路であるα-water acidification of に base づく dehydration of アルキル,および detoxification 経路として知られる出ニトロソ化の二つのP450様のanti応が carried out することが明らかとなった. N-ニトロソジアルキルアミンへAcidificationされる経路もめた. Salmonella typhimurium The strain TA1535 suddenly changed its heterogeneity. Salmonella typhimurium YG7108 strains are used for いることにより, N-ニトロソジアルキルアミン (アルキル=メチル, エチル, プロピル, ブチル) heterogeneity The effect of に検出することができ, モデル-type においてN-ニトロソジThe metabolic activation of アルキルアミンの is carried out and clearly shown. The モデル system uses いて unstable reaction intermediate to capture the のみたところ, N-ニトロソジアルキルアミン originates from the のcarbon ラジカルkind of generation をESR measurement によりidentification めた.このことから, N-ニトロソジアルキルアミンのα-water acidification として, water element き抜ききききにより生じるα-position carbon ラジカルをもつニトロサミンを intermediate としている mechanism を presumed した. It is possible to activate the metabolism of STOCK P450's chemical モデル series and N-ニトロソジアルキルアミンの in the absence of enzymes. The existence of モデル-based はタンパク性しないため, the capture of unstable metabolic intermediates, and trace metabolites It is possible to separate and determine the same thing, and the chemical method is also useful when it comes to the reaction mechanism.実験Animals are used and pure chemical catalysts are used.