活性酸素種によるN-ニトロソ化合物の分解と変異原性発現の分子機構

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環境内発がん物質であり、また生体内でも生成するN-ニトロソジアルキルアミンは、それ自身では生物活性はなく、生体内でシトクロムP450により酸化的に代謝活性化を受け、発がん性および変異原性を示すとされている。化学的酸化モデル系として鉄-銅-過酸化水素を用いて、N-ニトロン-N-メチルブチルアミン(NMB)を酸化すると、代謝活性化を必要としない強力な直接的変異原性化合物(mutagen X)が生成することを既に見いだした。この変異原性化合物の生成に関わる因子を検索し、変異原性化合物の同定および生成機構を解明することにより、N-ニトロソジアルキルアミンの未知の活性化経路が存在する可能性を見いだすことを目的とし、前年度において鉄、銅、過酸化水素、NOの役割を明らかにした。本年度は、基質をN-ニトロソ-N-メチルペンチルアミン(NMP)に換え、鉄-銅-過酸化水素-NO系で反応を行ったところNMBと同程度の変異原性化合物(mutagen Y)が生成することを見出した。Mutagen Yの生成における鉄、銅、過酸化水素、NOの役割もMutagen Xの場合と同じであり、同様の機構で生成すると考えられた。Mutagenを変異原性を指標に単離精製し各種機器分析を行ったところmutagen Xと類似した構造であることも明らかにした。いずれの変異原物質もアミンのγ位酸化を含む機構で生成すると考えられる6員環構造を有している。本結果は、シトクロムP450とは異なったN-ニトロソジアルキルアミン類の新たな活性化機構の一般性を示すと共に、アミンのγ位特異的な反応を経由していることから立体的要因が重要であると考えられる。活性酸素、NOともに生体内の免疫系などで生成しておりN-ニトロソジアルキルアミン類が生体内で同様に活性化される可能性が考えられた。