エストラジオール抱合体の胆汁中排泄機構 -P糖蛋白の関与に関するin vivoでの検討-

雌二醇结合物的胆汁排泄机制 - P-糖蛋白参与的体内研究 -

• 批准号: 07670543
• 负责人: 滝川 一
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07670543/
• 关键词: エストジオール; P糖蛋白; ビンブラスチン; 胆汁; エストラジオール-グルクロナイド; 先天性黄疸ラット; 胆汁酸; 有機陰イオン

我々はこれまでに胆汁うっ滞起因物質であるエストラジオール17β-グルクロナイド(E_217G)が、有機陰イオンの排泄障害のある先天性黄疸ラットEHBRでは胆汁うっ滞を起こさないことを報告した。これに対し最近のmultidrug resistant sarcoma cell lineを用いた実験から、E_217Gが抗癌剤の胆汁中排泄に関するP糖蛋白により胆汁中排泄される可能性が報告されている。本研究ではこれらのdiscrepancyに原因を明らかにするため、E_217Gを中心にストラジオール(E_2)抱合体の胆汁中排泄をSD系ラット(SDR)および先天性黄疸ラットEHBRで検討した。EHBRではE_217GおよびE_2抱合体の胆汁中排泄は著明に遅延した。胆汁中のE_2代謝物は、SDRではグルクロナイドおよびサルフェートの両者がみられたが、EHBRではグルクロナイドの排泄が特異的に阻害されていた。P糖蛋白の発現を増加させるphenothiazine投与により、その基質であるvinblastineの胆汁中排泄は促進されたがE_217Gの排泄は変化しなかった。しかし、E_217G大量投与によって生じる胆汁うつ滞はphenothiazine投与により抑制され、E_217G自身の胆汁中排泄も著明に増加した。SulfobromophthaleinによりE_217GおよびE_2抱合体の胆汁中排泄は著明に阻害されたが、類似の非代謝物であるdibromosulfophthaleinによっては、ほとんど影響を受けなかった。Vinblastineの腹腔内投与によってE_217GおよびE_2抱合体の排泄は影響されなかった。以上より、E_217Gは生理的にはSulfobromophthaleinと共通の有機陰イオン排泄経路により胆汁中に排泄されるが、大量投与時にはP糖蛋白もその排泄に関与するものと考えられる。

I 々 は こ れ ま で に bile う っ hysteresis causes material で あ る エ ス ト ラ ジ オ ー ル 17 beta グ ル ク ロ ナ イ ド (E_217G) が, organic Yin イ オ ン の excretion handicap of の あ る congenital jaundice ラ ッ ト EHBR で は bile う っ hysteresis を up こ さ な い こ と を report し た. こ れ に し recently seaborne の multidrug resistant sarcoma cell line を with い た be 験 か ら, E_217G が cancer-fighting tonic の bile excretion に masato す る P glycoprotein に よ り in bile excretion さ れ る possibility が report さ れ て い る. This study で は こ れ ら の discrepancy に reason を Ming ら か に す る た め, E_217G を center に ス ト ラ ジ オ ー ル (E_2) fit の in bile excretion を SD series ラ ッ ト (SDR) お よ び congenital jaundice ラ ッ ト EHBR で beg し 検 た. EHBRで で E_217GおよびE_2 complexes are excreted in <s:1> bile and are clearly に遅 followed by た た. In bile の E_2 metabolites は, SDR で は グ ル ク ロ ナ イ ド お よ び サ ル フ ェ ー ト の struck the が み ら れ た が, EHBR で は グ ル ク ロ ナ イ ド の discharge が specific に resistance against さ れ て い た. P glycoprotein の 発 now を raised さ せ る cast and phenothiazine に よ り, そ の matrix で あ る vinblastine の in bile excretion は promote さ れ た が E_217G の discharge は variations change し な か っ た. し か し, E_217G cast with a large number of に よ っ て raw じ る bile う つ hysteresis は cast and phenothiazine に よ り inhibit さ れ の E_217G themselves in bile excretion も with Ming に raised し た. Sulfobromophthalein に よ り E_217G お よ び E_2 hold fit の in bile excretion は zhao Ming に resistance against さ れ た が, similar の metabolites で あ る dibromosulfophthalein に よ っ て は, ほ と ん ど を by け な か っ た. Vinblastine <s:1> intraperitoneal injection and によってE_217GおよびE_2 complex <s:1> excretion <e:1> affect されな った った. Above よ り, E_217G は physiological に は Sulfobromophthalein と の common organic Yin イ オ ン discharge 経 road に よ り に in bile excretion さ れ る が, a lot of shots and に は P glycoprotein も そ の discharge に masato and す る も の と exam え ら れ る.

项目成果

H. Takikawa, et al.: "Effect of lithocholate-3-Sulfate and its amides on biliary excretion" Int Hepatol Commun. 5(印刷中). (1996)

H. Takikawa 等人：“3-硫酸石胆酸盐及其酰胺对胆汁排泄的影响”Int Hepatol Commun 5（出版中）。

H. Takikawa, et al.: "The mechanisms of biliary excretion of lithocholate-3-sulfate…" Dig Dis Sci. 40. 1792-1797 (1995)

H. Takikawa 等人：“3-硫酸石胆酸盐的胆汁排泄机制……”Dig Dis Sci. 40. 1792-1797 (1995)

H. Takikawa, et al.: "Colchicine inhibits lithocholate-3-0-glucaronide…" J Hepatol. 22. 88-93 (1995)

H. Takikawa 等人：“秋水仙碱抑制石胆酸-3-0-葡萄糖醛酸……”J Hepatol。22. 88-93 (1995)

H. Takikawa, et al.: "Changes in biliary excretory mecharisms in the bile duct ligated rat." Dig Dis Sci. 41(印刷中). (1996)

H. Takikawa 等人：“胆管结扎大鼠胆汁排泄机制的变化”Dig Dis Sci 41（出版中）。

H. Takikawa, et al.: "Biliary excretion of estradiol-17β-glucuronide in the rat." Hepatology. 23(印刷中). (1996)

H. Takikawa 等人：“大鼠中雌二醇-17β-葡萄糖醛酸的胆汁排泄”23（出版中）。