先天性黄疸ラットによる胆汁中排泄機構の検討

先天性黄疸大鼠胆汁排泄机制的研究

• 批准号: 06670583
• 负责人: 滝川 一
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06670583/
• 关键词: 有機陰イオン; 胆汁酸; sulfobromophthalein; リトコール酸サルフェート; 高ビリルビン血症; 胆汁中排泄; 肝サイトゾール蛋白; ウルソデオキシコール酸ジサルフェート

SD系ラット(SDR)のmutantで高ビリルビン血症を示すEHBRでは有機陰イオンや胆汁酸サルフェート、グルクロナイドの排泄障害がみられる。EHBRでリトコール酸サルフェート(LCS)の胆汁中排泄が遅延しながらも行われるが、この排泄機序の検討をEHBRとSDRを用いてin vivoで行った。まず、代表的胆汁酸であるタウロコール酸の持続投与、vesicular transport阻害剤であるコルヒチンによりEHBRでのLCS排泄は阻害されなかったことから、LCSの排泄が胆汁酸排泄経路やvesicular transportによらないことが確認された。有機陰イオンであるsulfobromophthalein(BSP)およびdibromosulfophthalein(DBSP)の持続投与はともにSDRでのLCS排泄を阻害したが、EHBRではDBSPのみがLCS排泄を阻害した。また、indocyanine green持続投与はEHBRでおいてのみLCS排泄を軽度阻害した。プラバスタチン持続投与はSDR、EHBRともにLCS排泄に影響を与えなかった。ウルソデオキコール酸ジサルフェート(UDCdiS)持続投与は、EHBRでのLCS排泄を逆に促進した。平衡透析法で検討したLCSのラットアルブミンおよび肝サイトゾール蛋白への結合をUDCdiSが濃度依存性に阻害したことから、LCSの輸送過程におけるこれらの蛋白に対する結合阻害によりUDCdiSがLCS排泄を促進した可能性もあるが、SDRではLCS排泄にUDCdiSが影響を与えなかったことから、この排泄促進機序についてはさらなる検討が必要である。以上の結果から、生理的な重要性は不明であるが、毛細胆管膜にはEHBRで遺伝的に異常のあると考えられるATP依存性の有機陰イオン排泄キャリアーによる排泄経路のほかに、少なくとも2つ以上の有機陰イオン排泄経路が存在し、1つはLCSとDBSPに共通で、もう一つはBSP排泄に関与するものと推定される。

SD series (SDR) mutants are highly toxic, and EHBR is resistant to organic and bile acids. EHBR and SDR are used in vivo to investigate the mechanism of excretion of LCS in bile. Bile acid excretion pathway and vesicular transport pathway of LCS in EHBR are confirmed. The organic anion is not soluble in sulfo mophthalein (BSP), but soluble in dibromosulfo mophthalein (DBSP). Indocyanine green is the most important ingredient in the EHBR. EHBR and LCS excretion are the main factors affecting the survival of the population. The U.S. Department of Health (UDCdiS) continues to promote the elimination of LCS in response to EHBR. Equilibrium dialysis is used to investigate the concentration-dependent inhibition of protein binding to UDCdiS, the possibility of protein binding inhibition to UDCdiS promoting LCS excretion, and the necessity of SDR to investigate the effect of UDCdiS on LCS excretion and the mechanism of excretion promotion. The above results show that the physiological importance of the EHBR is unknown, the capillary membrane is abnormal, the ATP-dependent organic anion excretion pathway is abnormal, the organic anion excretion pathway more than 2 times exists, the LCS and DBSP are common, the BSP excretion pathway is abnormal, and the BSP excretion pathway is presumed.

项目成果

Takikawa H,et al.: "Effect of organic anious and bileacids on hepatocellular a ptoke of lithochlate-3-sulfate" Int.Hep.Commun. (in press).

Takikawa H 等人：“有机阴离子和胆汁酸对 3-硫酸石盐对肝细胞损伤的影响”Int.Hep.Commun。

Takikawa H,et al: "Biliary cefpiramide excretion its relation trbiliary eycretion of bile acids and salfobromophthalein." Pharmacology. (in press).

Takikawa H，等人：“胆汁头孢匹胺排泄与胆汁酸和磺溴酞的三胆排泄的关系。”

Takikawa H,et al.: "Binding of lithocholate and its glucuvonide and sulfate by human seram albuinin." Biochiem.Biophys.Acta. (in press).

Takikawa H 等人：“人血清白蛋白与石胆酸盐及其葡糖苷酸和硫酸盐的结合。”

Takikawa H,et al.: "The mechanism of tauroursodeoxycholate uptoke by isolated rat hepatocytes." Int.Hep.Commun.(in press).

Takikawa H 等人：“分离的大鼠肝细胞摄取牛磺熊去氧胆酸的机制。”

Takikawa H,et al.: "Mechanisms of intrahepatic cholestasis In:TRANSPORT IN THE LIVER" Keppler D,Jungermanu K,eds.,KLUWER(Dordrecht, (92-199),258 (1994)

Takikawa H,et al.:“肝内胆汁淤积的机制：肝脏中的运输”Keppler D,Jungermanu K,eds.,KLUWER(Dordrecht, (92-199),258 (1994)