カルシウムチャネル機能解明をめざしたブロモユ-ジストミンD関連化合物の合成研究

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当研究室では、海洋動物ホヤより分離したβ-カルボリン化合物が哺乳動物細胞の筋小胞体からのカルシウム遊離を著しく促進させることを見い出し、カフェイン(従来の筋小胞体カルシウム遊離試薬)の1,000倍の強力なカルシウム遊離作用を示すメチルブロモユ-ジストミンD(MBED)を合成した。本研究では、筋小胞体のカフェイン結合部位の性質の解明ならびにカフェイン結合タンパク質の精製・同定をめざして、種々のMBED関連化合物の合成研究を行った。β-カルボリン化合物の窒素の存在とカルシウム遊離作用との相関の検討のために調製したカルバゾール誘導体(4,6-ジブロモ-3-ヒドロキシカルバゾール、DBHC)は、逆にカルシウム遊離を阻害することが判明した。DBHCは、その阻害様式の検討の結果、MBEDと同じくカフェイン結合部位に作用し、^3H-リアノジンの結合に影響を与えないことから、従来の阻害剤とは異なる新しい作用機能をもつ阻害剤であることが明かとなった。一方、光アフィニティラベルあるいはアフェニティカラムを行うためのリガンドの調製のため、ブロモユ-ジストミンD(BED)骨格上の9位に置換基を導入した化合物の合成を行った。MBEDの9位のメチル基をプロピル基に伸ばしてもカルシウム遊離作用に変化は見られなかったが、9位にヒドロキシヘキシル基または4-アジドベンゾイルヘキシル基が結合した化合物はカルシウム遊離作用が著しく低下した。現在、5-ヒドロキシトリプトファンを出発原料として、3位にアルキル基が置換したBED誘導体の調製を検討中である。