エンドセリン-1産生におけるエンドセリン変換酵素の役割と病態生理学的意義

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平成7年度科学研究費補助金により以下の実績を得た.1.DOCA-食塩高血圧ラットにET_A受容体拮抗薬であるFR139317を静脈内投与すると、全身血圧は徐々に低下し、本作用は2時間以上接続した。またこの降圧作用は他の実験的高血圧ラットにおいては認められなかった。またDOCA-食塩高血圧ラットの高血圧発症期にFR139317を2週間腹腔内に連日投与した場合にも本薬物の有意な降圧作用がみられ、同時に胸部大動脈や腸間膜動脈の中膜肥厚も顕著に抑制された。DOCA-食塩高血圧ラットにFR139317を静脈内投与した場合、有意な腎血流量増加作用並びに利尿効果が観察された。以上、DOCA-食塩による高血圧の発症、維持にET_A受容体を介するET-1の作用が密接に関与することが示唆された。特に腎におけるET-1の役割が重要であると考えられた。2.DOCA-食塩高血圧ラットの胸部大動脈から血管内皮細胞を採取し、培養した場合や細胞からのET-1遊離は対照動物のそれに比し有意に増大した。一方、トロンビンやTGF-β1によるET-1遊離促進作用はDOCA-食塩高血圧ラットの内皮細胞において明らかに低下していた。なおET-1mRNA発現量に明らかな差異はみられなかった。このように、DOCA-食塩高血圧ラットの血管内皮細胞では、遺伝子発現以後のレベルにおいてET-1産生を異常にきたしていることが明らかになった。