脳幹部痛覚制御機構における痛覚促通系の解析『アデノシン系による痛覚抑制系の抑制』

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本助成金を用い、すでに提出した本年度の研究計画に基づき「脳幹部痛覚制御機構における痛覚促進系の解析」を行い以下の成果を得た。1)モルヒネの痛覚作用抑制に関与するアデノシンの脳内作用部位について、薬物の脳実質内微量投与法を用いて検討し、モルヒネの鎮痛作用部位である延髄巨大細胞様核、傍巨大細胞網様核ならびに中脳水道周囲灰白質において、アデノシンはA1受容体を介してモルヒネ誘発鎮痛作用を抑制していることを明らかにした。また、これらの部位において、β-エンドルフィンのN-アセチル化代謝物であるN-アセチル-β-エンドルフィンにもモルヒネ鎮痛抑制作用があり、この抑制作用がアデノシンA1受容体拮抗薬で抑制されることから、N-アセチル-β-エンドルフィンのモルヒネ鎮痛抑制作用もアデノシンを介して発現していることを明らかにした。さらに、モルヒネ耐性獲得動物において、これらの部位にモルヒネとアデノシンA1受容体拮抗薬を同時併用投与することにより、正常動物でのモルヒネ単独投与時と同等の鎮痛作用が発現することを明らかにした。2)アデノシン作用部位での微少イオン泳動法による電気生理学的検討においては、モルヒネ、アデノシンの単独適用においては共にニューロン活動を抑制したが、モルヒネとアデノシンを同時適用するニューロン活動抑制作用は消失し、この現象はアデノシンA1受容体拮抗薬を処置することにより抑制された。これらの結果より、生体における疼痛制御系を成す延髄巨大細胞網様核、傍巨大細胞網様核ならびに中脳水道周囲灰白質において、A1を受容体を介するアデノシン系による痛覚促通系が関与しており、この系が賦活されることにより耐性が発現することが示唆された。