慢性骨髄性白血病の急性転化に関与する遺伝子の不安定性とその分子機構の解析

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慢性骨髄性白血病(CML)は、t(9 ; 22)のPh^1染色体によりbcr-abl融合遺伝子が生じ、チロジンキナーゼの活性化が慢性期のCMLの発症に関与している。CMLは長い慢性期を経て、急性転化を起こし悪性化の転機をとるが、急性転化に進展するメカニズムやそれに関わる遺伝子異常に関して不明な点が多い。CMLの慢性期から急性転化への進展機構を、染色体や遺伝子の不安定性とDNA複製・修復障害(replication error, RER)という全く新しい観点から捕え、CML急性転化における染色体、ゲノムの不安定性とRERに関わるミスマッチ修復遺伝子群の異常,テロメアの解析を行った。1)マイクロサテライトの不安定性の解析:急性転化におけるマイクロサテライトの不安定性の解析結果は,既にBlood,生物物理化学に報告した。さらに症例数を増やし解析を加えた結果,頻度は低いと考えられた。2)ミスマッチ修復遺伝子群の解析:急性転化例のミスマッチ修復遺伝子群、hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2の解析を行ったが,現在のところ変異は検出されなかった。3)染色体の不安定性とテロメア長,テロメラーゼ活性の解析:テロメア反復配列である(TTAGGG)_3をプローブとしたSouthern blot法にてテロメア長の解析を行った。CML急性転化例でテロメアの短縮が検出され,急性転化時の染色体の不安定性や新たな染色体異常の出現との関連性が示唆された。現在,Kim N. W.らのTRAP (telomeric repeat amplification protocol) assayにてテロメラーゼ活性の解析を開始している。