Vitamin C-induzierte DNA-Demethylierung als Präventivtherapie für Leukämie

维生素 C 诱导的 DNA 去甲基化作为白血病的预防疗法

基本信息

  • 批准号:
    446251518
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    德国
  • 项目类别:
    WBP Fellowship
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    德国
  • 起止时间:
    2019-12-31 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Mutations in genes that either encode or affect the function of epigenetic regulators are frequent early events in aging-related clonal hematopoiesis and were found to precede leukemic transformation in longitudinal patient studies. Correspondingly, a large proportion of myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) patients show genome-wide alterations in chromatin methylation. Recent work, including the host lab’s, has identified gains in cytosine methylation at enhancer elements in response to isocitrate dehydrogenase (IDH) and ten-eleven translocation dioxygenase (TET) mutations to directly affect myeloid differentiation in murine models. The host lab showed that vitamin C, which activates a set of enzymes that catalyze genome demethylation, can resolve enhancer hypermethylation and thereby re-initiate expression of key myeloid genes in vitro. These findings suggest that TET and IDH mutations actively contribute to the block of differentiation that is a hallmark of AML and that this can be readily reversed by a known, non-toxic molecule. In this proposal, I suggest to explore the efficacy of vitamin C both individually and in combination with other demethylating therapies in pre-clinical in vivo settings. Further, considering that TET and IDH mutations can be detected in individuals prior to disease outbreak using routine diagnostic techniques, I propose to explore the potential of high dose vitamin C supplementation to restore cytosine methylation homeostasis in affected cells with the ultimate goal to delay or prevent the transformation towards myeloid malignancy.
编码或影响表观遗传调节因子功能的基因突变是与衰老相关的克隆性造血中常见的早期事件,并且在纵向患者研究中发现其先于白血病转化。相应地,大部分骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)患者显示出染色质甲基化的全基因组改变。最近的工作,包括宿主实验室的工作,已经确定了在增强子元件处响应于异柠檬酸脱氢酶(IDH)和10 - 11易位双加氧酶(泰特)突变的胞嘧啶甲基化的增益,以直接影响小鼠模型中的骨髓分化。宿主实验室表明,维生素C可以激活一组催化基因组去甲基化的酶,可以解决增强子超甲基化,从而在体外重新启动关键骨髓基因的表达。这些发现表明,泰特和IDH突变积极地促进分化阻断,这是AML的标志,并且这可以容易地被已知的无毒分子逆转。在这个建议中,我建议在临床前体内环境中探索维生素C单独使用和与其他去甲基化治疗联合使用的疗效。此外,考虑到泰特和IDH突变可以在疾病爆发前使用常规诊断技术在个体中检测到,我建议探索高剂量维生素C补充剂恢复受影响细胞中胞嘧啶甲基化稳态的潜力,最终目标是延迟或防止向骨髓恶性肿瘤的转化。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Dr. Sarah Grasedieck其他文献

Dr. Sarah Grasedieck的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似海外基金

Die Bedeutung der Hämoxygenase-1 für die LPS-induzierte Migration neutrophiler Granulozyten in die verschiedenen Kompartimente der Lunge
血红素加氧酶-1 对于 LPS 诱导的中性粒细胞迁移到肺不同区室的重要性
  • 批准号:
    204040873
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Minimal-invasive faserbasierte Sensoren für die Laser-induzierte Fluoreszenzdiagnostik
用于激光诱导荧光诊断的微创光纤传感器
  • 批准号:
    211969113
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Methan-induzierte Karbonate entlang des Cascadia Kontinentalrandes: Archive des episodischen Methanausstroms
卡斯卡迪亚大陆边缘沿线甲烷诱发的碳酸盐岩:间歇性甲烷外流档案
  • 批准号:
    224645753
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Infrastructure Priority Programmes
Untersuchungen zur differentiellen Bedeutung des adaptiven Immunsystems für die FAA-induzierte Hepatitis und Hepatokarzinogenese
适应性免疫系统对 FAA 诱导的肝炎和肝癌发生的不同重要性的研究
  • 批准号:
    205673010
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Diversizität und Plastizität in Skelett- und Herzmuskulatur durch NRTI-induzierte Atmungskettendysfunktion - Therapeutische Beeinflussbarkeit durch Uridin
NRTI 诱导的呼吸链功能障碍导致骨骼肌和心肌的多样性和可塑性 - 尿苷的治疗影响
  • 批准号:
    206591243
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
HIV-Nef induzierte T-Zell Sekretion in infizierten T-Zellen und nicht infizierten Nachbarzellen (bystander cells); Mechanismus und Funktion
HIV-Nef诱导受感染的T细胞和未受感染的邻近细胞(旁观者细胞)分泌T细胞;
  • 批准号:
    190827206
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Verbesserung der Frakturheilung durch O2-induzierte Modulation der posttraumatischen Entzündungsantwort
通过 O2 诱导的创伤后炎症反应调节改善骨折愈合
  • 批准号:
    209543624
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Clinical Research Units
CD30-induzierte Mechanismen in Lymphomen
CD30 诱导淋巴瘤的机制
  • 批准号:
    172190161
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Elektronisch induzierte Instabilitäten in fluiden Alkalimetallen bei hohen Temperaturen und Drücken
高温高压下液态碱金属的电子诱导不稳定性
  • 批准号:
    173030556
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Die Th22-Signatur in der Haut: Analyse der molekularen Mechanismen der Interleukin-22 vermittelten Effekte auf die TNF-alpha induzierte innate Immunantwort von Epithelzellen
皮肤中的 Th22 特征:白细胞介素 22 介导的对 TNF-α 诱导的上皮细胞先天免疫反应影响的分子机制分析
  • 批准号:
    175527288
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了