Development of polymeric micelles based on innovative core-shell design for various therapeutic modalities

基于创新核壳设计的聚合物胶束的开发，适用于各种治疗方式

• 批准号: 22H00581
• 负责人: 西山 伸宏
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00581/
• 关键词: DDS; ナノメディシン; 高分子ミセル; バイオ医薬品

本研究では、新たな創薬モダリティとして期待されているタンパク質、ウイルス、エクソソーム、Cas9タンパク質gRNA複合体(RNP)に対して、高分子ミセルのコア、シェル設計を行い、汎用的かつ革新的なナノキャリア設計理論を確立することを目指して研究開発を行なってきた。具体的に、コア設計に関しては、タンニン酸を利用した三元系高分子ミセルによって、抗体の細胞内デリバリー、オボアルブミン(OVA)発現がん細胞の皮下移植モデルマウスへのOVA内包ミセルの皮下投与による腫瘍免疫の活性化と抗腫瘍効果(がんワクチンへの展開)、RNPの固形がん選択的なデリバリーとin vivoゲノム編集効果を確認することができた。これらの研究では、コア構成ポリマーの最適化を進め、コア設計理論を確立することができた。アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)のデリバリーに関しては、三元系高分子ミセルによって、中和抗体存在下での遺伝子発現、肝臓等の正常組織での遺伝子発現の抑制とがんでの遺伝子発現効率の向上、さらにリガンド分子(環状RGDペプチド)の導入効果を確認することができた。一方、シェル設計に関しては、スマートシェル材料として開発を進めているpH応答性ベタインポリマー[PGlu(DET-Car)]に関して、分岐型ポリエチレンイミン(bPEI)への導入反応を行い、bPEIとプラスミドDNA(pDNA)のコアがPGlu(DET-Car)のシェルで覆われた高分子ミセルを構築した。本ミセルは、PEGシェルを有するpDNA内包ミセルと比較して、腫瘍内pH環境でより効率的ながん細胞による取り込みとエンドソーム脱出に基づく高い遺伝子発現を確認することができた。以上のように、R4年度においては当初計画通りに研究が進み、関連分野に大きなインパクトを与える研究成果が得られた。

This study is aimed at establishing a new and innovative design theory for polymer molecules, polymer molecules, and Cas9-based RNA complexes (RNP). The specific design of OVA is related to the use of OVA as a ternary polymer, the intracellular release of antibodies, the development of OVA, the subcutaneous transplantation of cells, the subcutaneous administration of OVA, the activation of tumor immunity, and the anti-tumor effect.( The study of the optimization of the composition of the system and the establishment of the design theory In the presence of neutralizing antibody, the gene expression of AAV was inhibited in normal tissues such as liver, and the gene expression rate of AAV was increased. The effect of introduction of AAV molecule (cyclic RGD) was confirmed. The pH-responsive polymer PGlu(DET-Car) is designed to be introduced into the pH-responsive polymer PGlu(DET-Car) and the pH-responsive polymer PGlu(DET-Car) is constructed. The present invention relates to a method for determining the expression of a gene in a cell by comparing the pDNA envelope with the PEG envelope and by determining the expression of a gene in a cell at an effective pH in a tumor. The research results of the above research projects in R4 and R5 were obtained.

项目成果

高分子鉄キレート剤を用いた腫瘍免疫環境制御の検討

使用聚合铁螯合剂检查肿瘤免疫环境控制

• 发表时间: 2022
• 作者: Guo Haochen;野本貴大;喜納宏昭;石原純;松井誠; Sung Yijung;西山伸宏
• 通讯作者: 西山伸宏

バイオ医薬品送達システムを指向した高分子ミセルのコア-シェル設計

用于生物药物输送系统的聚合物胶束的核壳设计

• 发表时间: 2022
• 作者: 西山伸宏

精密高分子合成を基盤とするスマートナノマシンの創製

基于精密聚合物合成的智能纳米机器的创建

• 发表时间: 2023
• 作者: Noe Kikuchi;Lanlan Bai;Hiroaki Sano;Takahiro Eitsuka;Kiyotaka Nakagawa;Hitoshi Tomita;Eriko Sugano;Tohru Kiyono;Tomokazu Fukuda;秋吉一成;西山伸宏
• 通讯作者: 西山伸宏

ガンマ線架橋ゼラチンハイドロゲルの薬剤徐放型人工血管としての開発

伽马射线交联明胶水凝胶作为缓释药物人工血管的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 上野真夕;大野哲史;石田翔大;宮崎大輔;本田雄士;松井誠;野本貴大;遠藤貴士;高山利夫;大山智子;田口光正;西山伸宏;三浦裕
• 通讯作者: 三浦裕

Development of polymer conjugates for drug delivery system targeting tumor-associated amino acid transporters

开发用于靶向肿瘤相关氨基酸转运蛋白的药物递送系统的聚合物缀合物

• 发表时间: 2022
• 作者: Guo Haochen;Takahiro Nomoto;Voon Yan Ming;Nobuhiro Nishiayama
• 通讯作者: Nobuhiro Nishiayama