有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究

以有机合成化学为基础攻克疑难杂症的药物化学研究

• 批准号: 06F06455
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06F06455/
• 关键词: 筋ジストロフィー; ネガマイシン; SARSコロナウイルス; 不斉合成; プロテアーゼ阻害剤

我々のグループでは、基質遷移状態概念に基づいて、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤などのペプチドミメティックスのデザイン・合成・医薬化学研究を行って、高血圧、エイズ治療薬、アルツハイマー病治療薬などの創製を行ってきた。本研究課題においては、基質遷移状態をミミックしたイソステアを導入したペプチドミメティック化合物のデザインと合成を行って構造活性相関研究を進め、病原体酵素活性部位をターゲットとした阻害剤の創製をめざした。具体的にはまず、筋ジストロフィー治療薬をめざした研究を行った。放線菌由来ジペプチド系抗生物質ネガマイシンがジストロフィン発現に有効であることがわかっているのでネガマイシン誘導体の合成を行った。Boc-Glycinalを出発物質として高い収率でネガマイシンとその誘導体の合成に成功した。さらにその誘導体の合成も行った。また、SARSコロナウイルスの3CLプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い小分子化と構造最適化を進めた。ジペプチドおよびトリペプチドKNI-30023が強いSARSコロナウイルスプロテアーゼ阻害作用を持つことを見出した。医薬品開発及び疾病診断の強力なツールとして注目されている分子イメージングの手法を本研究に応用するため、PETイメージング用の分子プローブの作成を試みた。BACE阻害剤KMI-1340がIC50=23nMという強いBACE阻害活性を示し、プローブ作成用のコールド化合物として有用であることを示した。

My 々のグループでは, matrix migration state concept にbased づいて, アスパラギン acid acid プロテアーゼ扤などのペプチドミメティックスのデザイン・Synthesis・Medical Chemistry Research を行って, High Blood Pressure, エイズ Treatment 薬, アルツハイマー Disease Treatment 薬などの成を行ってきた. The subject of this research is the introduction of the matrix migration state したイソステアをしたペプチドミメティック compound のデザインとsynthesis を行ってstructural activity related research を enter め, pathogen enzyme active site をターゲットとした hinder のcreation をめざした. Specific research on にはまず、sujiストロフィーtreatment薬をめざしたを行った. Origin of Actinomycetes Effective であることがわかっているのでネガマイシンinducing body を行った. Boc-Glycinal has successfully synthesized the substance with high yield and its inducer.さらにそのinducing body's synthesis も行った.また, SARS コロナウイルスの3CL プロテアーゼ hindering cutting のデザインと synthesis を row い small molecule and structural optimization を advance めた.ジペプチドおよびトリペプチドKNI-30023がstrongいSAR Sコロナウイルスプロテアーゼ hindering effect をhold つことを见出した. Powerful medicine for prescription and disease diagnosis The method used in this study was to test the use of するため and PET molecule プローブの. The BACE inhibitor KMI-1340 has an IC50=23nM, which shows strong BACE inhibitory activity and is a useful compound that can be used as a synthetic compound.

项目成果

Synthesis of glutamic acid and glutamine peptides possessing a trifluoromethyl ketone group as SARS-CoV 3CL protease inhibitors

• DOI: 10.1016/j.tet.2006.06.052
• 发表时间: 2006-09-04
• 期刊: TETRAHEDRON
• 影响因子: 2.1
• 作者: Sydnes, Magne O.;Hayashi, Yoshio;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki

Efficient total synthesis of (+)-negamycin and its derivatives

( )-负霉素及其衍生物的高效全合成

• 发表时间: 2009
• 期刊: Peptide Science 2008
• 作者: AL-ZI' ABI;O. A.;法上拓生;Yoshio Hayashi;Akihiro Taguchi
• 通讯作者: Akihiro Taguchi

Synthesis of negamycin and its derivatives as potential therapeutic agents for Duchenne muscular dystrophy

负霉素及其衍生物的合成作为杜氏肌营养不良症的潜在治疗剂

• 发表时间: 2008
• 期刊: Peptide Science2007 2007
• 作者: Yoshio Hayashi;Shigenobu Nishiguchi;他10人
• 通讯作者: 他10人

Challenging difficult diseases : protease inhibitors and prodrug forms

挑战疑难疾病：蛋白酶抑制剂和前药形式

• 发表时间: 2007
• 作者: Shibata;H.;Tanaka;K.;Watanabe;K.;Goto;H.;S. Mano;S.;Takenaka;O.;Fukumaki;Y.;Y. Kiso
• 通讯作者: Y. Kiso

Chipping at large, potent human T-cell leukemia virus type 1 protease inhibitors to uncover smaller, equipotent inhibitors

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.04.019
• 发表时间: 2007-06-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Kimura, Tooru;Nguyen, Jeffrey-Tri;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki